第一例試管嬰兒誕生于一次IVF的自然周期治療。在早期的IVF治療中克羅米芬枸櫞酸鹽被用作刺激卵巢藥物，稍后又在控制性超促排卵中使用尿促性腺激素。10年后出現(xiàn)了重組卵泡刺激素(FSH)，從那以后，對使用尿促性腺激素還是重組促性腺激素一直存在爭議。

從20世紀(jì)80年代中期起，卵巢刺激方案聯(lián)合使用促性腺激素和促性腺激素釋放激素( GnRHa)以增加卵細(xì)胞數(shù)目，避免早發(fā)黃體生成素( LH)峰。進(jìn)人21世紀(jì)，GnRH拮抗劑開始成為GnRHa的替代物。

COH方案：挑戰(zhàn)黃金規(guī)則

使用人促性腺激素是獲得多卵泡發(fā)育的重要環(huán)節(jié)。在20世紀(jì)70年代末，人絕經(jīng)后促性腺激素被廣泛應(yīng)用于輔助生殖技術(shù)中的卵巢刺激方案。由于早發(fā)LH峰和過早黃體化的同時發(fā)生經(jīng)常導(dǎo)致治療周期被取消。

按照GnRHa的開始使用時間和持續(xù)使用時間，治療方案被分成三種：使用最廣的長方案，對內(nèi)源性高LH水平的抑止也是比較有效的，適用于多囊卵巢綜合征和促性腺激素水平正常的患者；短方案和超短方案，主要用于卵巢反應(yīng)性較差或由于FSH一過性升高而導(dǎo)致的高促性腺激素患者。

LH誘導(dǎo)排卵

根據(jù)“兩種細(xì)胞，兩種促性腺激素”模型，LH在卵泡膜細(xì)胞中發(fā)揮其活性，并展示雄激素合成的酶途徑三顆粒細(xì)胞的活性和增殖是由FSH直接調(diào)控的。LH誘導(dǎo)芳香酶的表達(dá)，這反過來又將卵泡膜導(dǎo)出的雄激素轉(zhuǎn)化為雌二醇。這個理論強(qiáng)化了這一概念:顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞是不同的隔室，顆粒細(xì)胞由FSH調(diào)控，而卵泡膜細(xì)胞是由LH調(diào)控的。然而，研究者隨后發(fā)現(xiàn)，在中間卵泡期，當(dāng)LH的血液濃度增大時，粒層隔室上可以檢測到LH受體。因此，似乎LH既調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞，也調(diào)節(jié)卵泡膜細(xì)胞。自從促性腺激素治療的最早期開始，卵巢刺激過程中FSH-LH的最佳比例一直是一個有爭議的問題。

COH和LH過程中的定常應(yīng)答

專家發(fā)現(xiàn)，在大約10%-12%的正常促性腺的患者中，刺激開始后的一兩天內(nèi)會有一個初始應(yīng)答（每個卵巢中至少有5個2-9mm的卵泡），然后是一個平穩(wěn)時期。在平穩(wěn)時期期間，即刺激后的3-4天內(nèi)，卵泡大小或雌二醇生產(chǎn)都沒有任何顯著增加。卵巢對r-hFSH的初始應(yīng)答概況就被稱為“定常應(yīng)答”，而且通常促使醫(yī)生增大r-hFSH的劑量。

內(nèi)源性LH水平

專家指出，刺激過程中內(nèi)源性LH水平的動力學(xué)可能預(yù)測是否需要內(nèi)源性LH。一般來說，這似乎是一個困難的任務(wù)，因為免疫反應(yīng)性LH的濃度似乎與生物活性LH的濃度沒有關(guān)聯(lián)。

在卵巢刺激過程中，與基礎(chǔ)LH濃度相比，對r-hFSH的臨床應(yīng)答似乎更能預(yù)測外源性LH需求，這可以支持以下這一觀點(diǎn)：免疫反應(yīng)性LH與生物活性LH之間可能存在差異。還有其他證據(jù)可以支持汶一假設(shè)i牛物活性較?的LH攜帶者可能需要更高的促性腺激素劑量，以及（或者）受益于LH活性補(bǔ)充給藥法。

在這方面，近期研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行GnRHa長期方案的正常促性腺女性中，卵巢對r-FSH單一療法的耐藥性與LH多態(tài)性(V-βLH)之間有某種關(guān)聯(lián)。

在針對IVF的COH中，GnRHa vs拮抗劑

在預(yù)防LH峰過早化時，GnRH拮抗劑可以作為GnRHa的一種替代物。在與GnRHa的比較中，發(fā)現(xiàn)GnRH拮抗劑抑止促性腺激素釋放的藥理學(xué)機(jī)制是完全不同的。通過下調(diào)受體和促性腺激素細(xì)胞的脫敏作用，激動劑對慢性給藥起作用；而拮抗劑則是競爭性地結(jié)合受體，并因而防止內(nèi)源性GnRH對垂體細(xì)胞發(fā)揮其刺激效應(yīng)。受體的競爭性阻滯導(dǎo)致立即阻止促性腺激素的分泌。這種作用機(jī)制取決于內(nèi)源性GnRH與所應(yīng)用拮抗劑之間的平衡。一些研究中已經(jīng)證明了GnRH拮抗劑的效能和安全性。

促性腺激素用于觸發(fā)排卵

在卵泡成熟的最后階段，對于觸發(fā)卵泡破裂、從卵泡中排出卵子母細(xì)胞以及促使卵子母細(xì)胞被輸卵管捕獲來說，LH峰是必不可少的。此外，LH峰促進(jìn)活體化，從而形成一個活性的黃體。對于妊娠發(fā)生來說，LH的這些影響是必不可少的。

在輔助懷孕中，已經(jīng)多年使用尿hCG來模擬內(nèi)源性LH峰，因為hCG和人類LH之間有相當(dāng)大的結(jié)構(gòu)相似性，因此這兩種激素都刺激相同的受體。

經(jīng)濟(jì)評估

排卵誘導(dǎo)藥物的費(fèi)用是限制輔助生殖技術(shù)的主要因素之一。有幾項試驗對輔助生殖治療過程中使用重組FSH和hMG所需的費(fèi)用進(jìn)行了比較。這些研究基于Daya的綜合分析，認(rèn)為rFSH要優(yōu)于hMG，但最近發(fā)表的文章顯示rFSH組和hMG組在妊娠率上沒有顯著性差異，所以上述研究的結(jié)果不再可信。

對于希望在誘導(dǎo)排卵過程中出現(xiàn)良好反應(yīng)的患者，采用低劑量治療方案時促性腺激素所需要的總花費(fèi)（按英國國家標(biāo)準(zhǔn)價格計算）大約為544￡，而高劑量治療方案為1050￡。使用拮抗劑進(jìn)行誘導(dǎo)排卵的治療方案所需費(fèi)用為每治療周期645-1138￡。實際操作中使用拮抗劑的患者花費(fèi)的可能是費(fèi)用范圍的下限，因為其使用的促性腺激素劑量較小，而使用激動劑的患者花費(fèi)的可能是費(fèi)用范圍的上限，因為在開始使用促性腺激素之前患者可能需要延長激動劑的使用時間。

結(jié)論

總之，尿源性hMG和rFSH在臨床效果上沒有明顯差異。一小部分患者可能和需要額外的LH?？梢赃x擇hMG或rLH?？偟目磥恚觿┓桨负娃卓箘┓桨竷烧咧g的治療周期費(fèi)用也沒有明顯的差異。采用GnRH激動劑方案的患者妊娠率較GnRH拮抗劑方案相比會有小幅的但是明顯的增高，同時卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率也會上升。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者相關(guān)臨床資料決定采用何種治療方案。

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