副主任醫(yī)師在線

擅長：不孕癥相關(guān)宮、腹腔鏡等微創(chuàng)手術(shù)，人工授精等技術(shù)，對絕經(jīng)期相關(guān)綜合癥及婦科內(nèi)分泌、月經(jīng)異常等方面有所專長。

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一文解讀試管??嬰兒促排之拮抗劑方案

什么是拮抗劑方案?

拮抗劑方案是一種促排卵方案，是在女性月經(jīng)來潮的第3天開始檢測血清激素、B超檢查進(jìn)行卵巢快速評估，再進(jìn)行藥物的促排卵。在促排期檢測陰道B超和性激素，等到卵泡增長到12mm以上的時候再加用拮抗劑防止卵巢過度刺激及防止卵泡過早排出，持續(xù)至注射hCG（夜針??），夜針??過后進(jìn)行促排卵，植入優(yōu)質(zhì)的胚胎，同時給女性補(bǔ)充黃體，再進(jìn)行抽血驗(yàn)孕。

拮抗劑方案的原理

GnRH激動劑通過減少垂體GnRH受體及Gn分泌細(xì)胞脫敏以達(dá)垂體降調(diào)節(jié)抑止內(nèi)源性LH峰的產(chǎn)生的作用。第三代GnRH拮抗劑自1999年上市以來，作為抑止LH峰的藥物，開始廣泛用于試管??嬰兒技術(shù)。相對于早期GnRH拮抗劑，第三代拮抗劑沒有組胺釋放效應(yīng)效應(yīng)和親脂性，副作用少，可經(jīng)腸道外給藥。與GnRH激動劑不同，CnRH拮抗劑可與內(nèi)源性GnRH競爭作用于垂體前葉促性腺激素釋放激素分泌細(xì)胞膜GnRH受體，1 ~2小時即可迅速抑止LH的產(chǎn)生，繼而延遲排卵。在控制性卵巢制激過程中使用的GnRH拮抗劑劑量不影響FSH水平，在連續(xù)用藥時可維持對LH的抑止作用且呈劑量相關(guān)，而停藥后抑止作用可在48小時內(nèi)解除。

拮抗劑方案的適應(yīng)癥

GnRH拮抗劑可用于各種人群，與GnRH激動劑相比，對于正常反應(yīng)患者，促排天數(shù)縮短，Gn用量減少，種植率、、臨床妊娠率相似，因OHSS取消周期率下降，繼續(xù)妊娠率相似。對于低反應(yīng)患者的Meta分析表明，與GnRH激動劑方案比較，GnRH拮抗劑方案患者獲卵數(shù)減少或相似，雌激素峰值降低hcG日子宮內(nèi)膜偏薄，但臨床妊娠率及周期取消率沒有統(tǒng)計學(xué)差異。高反應(yīng)人群，如多囊卵巢綜合征患者，使用拮抗劑方案，采用GnRH agonist代替hcG誘發(fā)排卵，避免應(yīng)用hcG后過多黃體產(chǎn)生和黃素化效應(yīng)?；颊吲R床妊娠率無統(tǒng)計學(xué)差異，且重度OHSS風(fēng)險降低。對于無償供應(yīng)IVF周期，使用GnRH拮抗劑或GnRH激動劑兩者在Gn用量，獲卵數(shù)，持續(xù)妊娠率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

拮抗劑方案的優(yōu)點(diǎn)

(1)沒有激動劑的flare up效應(yīng)，因而避免產(chǎn)生囊腫，干擾觀察及后續(xù)治療。

(2)無需降調(diào)節(jié)過程，避免出現(xiàn)低雌激素癥狀。

(3)治療周期短、Gn 用量小、使用靈活方便。

(4)募集卵子母細(xì)胞相對激動劑方案平均少1枚、防止過高雌激素引起的不良反應(yīng)、卵巢過度刺激綜合征發(fā)生率相對較低。

(5)能夠使用GnRH激動劑觸發(fā)，可能有助于提高卵子母細(xì)胞質(zhì)量。

拮抗劑方案的缺點(diǎn)

(1)存在學(xué)習(xí)曲線，對臨床醫(yī)務(wù)工作者有較高的要求。

(2)對子官內(nèi)膜的影響目前尚不明確，過高劑量的拮抗劑可能對子官內(nèi)腿有損害。

(3)使用GnRH激動劑觸發(fā)后可能出現(xiàn)黃體功能不足情況，影響臨床妊娠率。

GnRH拮抗劑微刺激中的應(yīng)用

近年來，微刺激方案或稱溫和刺激方案廣泛應(yīng)用于臨床。根據(jù)國際輔助生育溫和技術(shù)協(xié)會(International Society for Mild Approaches in Assisted Reproduction, IS-MAAR)的定義，微刺激方案是指通過使用小劑量、短療程地使用外源性的促性腺激素，配合添加促性腺激素拮抗劑，雌激素受體拮抗劑或芳香化酶抑止劑的促排卵方案，以獲卵2 ~7枚為目標(biāo)。微刺激方案相比傳統(tǒng)長方案具有療程短、刺激少、費(fèi)用低、患者耐受度好等特點(diǎn)。微刺激方案能有效控制高反應(yīng)人群OHSS發(fā)生率。對于低反應(yīng)人群具有與常規(guī)方案類似的優(yōu)胚率、移植胚胎數(shù)和臨床妊娠率，且更為溫和、依從性更好。

由于GnRH拮抗劑具有高效、及時競爭性結(jié)合GnRH受體的特點(diǎn)，在微刺激或溫和刺激方案中，可以適時添加GnRH拮抗劑抑止早發(fā)LH峰的出現(xiàn)，減少周期取消率。添加的時機(jī)與前面的常規(guī)GnRH拮抗劑的使用時機(jī)相似。而對于卵子發(fā)育成熟率低的患者，微刺激方案配合雙重tigger,即聯(lián)合使用GnRH-a加hcG進(jìn)行觸發(fā)，可能獲得更高的成熟卵子率。而不進(jìn)行預(yù)先長降調(diào)節(jié)，僅適時使用GnRH拮抗劑抑止LH峰的促排方案使雙重trigger得以實(shí)現(xiàn)。

拮抗劑方案中的黃體支持

拮抗劑方案不僅可以采用hcG觸發(fā)，也可以采用GnRH激動劑觸發(fā)誘發(fā)排卵。采用hcG觸發(fā)時，與長方案類似，常規(guī)使用劑量5000~ 10 000IU；對于OHSS高發(fā)風(fēng)險患者可以采用GnRH-a進(jìn)行觸發(fā)，促發(fā)垂體產(chǎn)生LH,代替hcG誘發(fā)卵泡的最后成熟，可以顯著降低OHSS發(fā)生率。但使用GnRH-a觸發(fā)后，有研究表明鮮胚移植臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率降低，流產(chǎn)率升高。提示GnRH-a觸發(fā)后出現(xiàn)黃體功能不足現(xiàn)象，需要加強(qiáng)黃體支持改善IVF-ET結(jié)局?？梢酝ㄟ^外源性補(bǔ)充孕酮及觸發(fā)日或觸發(fā)后使用小劑量hCG2000 ~ 4000IU進(jìn)行黃體支持，對于拮抗劑方案使用GnRH-a觸發(fā)后的妊娠率下降都有挽救作用。另外一種更為安全的方案則是對于OHSS高風(fēng)險人群，可以在拮抗劑方案GnRH-a觸發(fā)配合保存胚胎移植，此時的黃體支持可按常規(guī)進(jìn)行且能有效控制OHSS風(fēng)險。