2021年，昆藥集團(tuán)迎來(lái)了70周歲生日。70年來(lái)，昆藥集團(tuán)起源于植物藥，用大自然賦予人類的寶藏，回饋社會(huì)、造福人類。70年來(lái)，昆藥人在磨練與考驗(yàn)中自強(qiáng)不息，將昆藥集團(tuán)發(fā)展壯大，使之成為我國(guó)中藥企業(yè)的典型代表。

在中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的大背景下，昆藥集團(tuán)源于中藥，而不限于中藥，現(xiàn)已成長(zhǎng)為集藥物研發(fā)、生產(chǎn)、國(guó)內(nèi)銷售和國(guó)際營(yíng)銷為一體的醫(yī)藥創(chuàng)新百?gòu)?qiáng)企業(yè)。昆藥集團(tuán)從中藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的策略怎樣?進(jìn)展如何?有何痛點(diǎn)?帶著這些疑問(wèn)，我們有幸采訪了昆藥集團(tuán)副總裁劉軍鋒博士。

圖表1. 昆藥集團(tuán)簡(jiǎn)要發(fā)展歷程

來(lái)源：昆藥集團(tuán)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

創(chuàng)新轉(zhuǎn)型思路

對(duì)于昆藥集團(tuán)這樣一家歷史悠久的傳統(tǒng)藥企向創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，劉軍鋒博士認(rèn)為，轉(zhuǎn)型并不是拋棄既往的歷史經(jīng)驗(yàn)。對(duì)于天然藥物、傳統(tǒng)中藥深入開發(fā)，昆藥集團(tuán)自主研發(fā)了治療缺血性腦卒中的1類中藥KY11018，合作研發(fā)雙氫青蒿素用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。對(duì)于天然藥物進(jìn)行改良，如將血塞通注射液改良為口服血塞通軟膠囊，改善了患者的順應(yīng)性。

昆藥集團(tuán)對(duì)于創(chuàng)新藥研發(fā)是逐步過(guò)渡，目前對(duì)于創(chuàng)新藥、仿制藥的研發(fā)是三七開的比例?，F(xiàn)有仿制藥業(yè)務(wù)的外延是短中期增長(zhǎng)點(diǎn)，而創(chuàng)新藥研發(fā)是中長(zhǎng)期增長(zhǎng)的支撐點(diǎn)。對(duì)于治療領(lǐng)域并未廣泛撒網(wǎng)，昆藥集團(tuán)目前的盈利能力不足以支撐大規(guī)模多領(lǐng)域的立項(xiàng)探索，而應(yīng)當(dāng)集中到有一定積累或歷史的領(lǐng)域。昆藥集團(tuán)研發(fā)方針為六字真言“小全面+差異化”，小全面是在某個(gè)專科領(lǐng)域進(jìn)行全面布局，差異化是與多數(shù)企業(yè)或主要的大公司競(jìng)爭(zhēng)者有所區(qū)隔，表現(xiàn)在治療領(lǐng)域、制劑平臺(tái)、原料藥合成技術(shù)等。

創(chuàng)新研發(fā)模式

劉軍鋒博士指出，昆藥集團(tuán)除了建立研究院自主研發(fā)，還結(jié)合投資并購(gòu)、合作研發(fā)、引進(jìn)代理多種模式，尤其是近幾年通過(guò)股份收購(gòu)或投資引入了一些創(chuàng)新藥企業(yè)或項(xiàng)目。昆藥集團(tuán)對(duì)于創(chuàng)新藥項(xiàng)目的選擇主要基于兩方面的考慮：第一，財(cái)務(wù)方面的考慮，即項(xiàng)目能否帶來(lái)比較可觀的利潤(rùn);第二，獲得國(guó)內(nèi)和/或國(guó)外權(quán)益。劉博士認(rèn)為，對(duì)于像昆藥集團(tuán)這樣的醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)來(lái)說(shuō)，兩方面是并重的。

昆藥集團(tuán)通過(guò)“自主研發(fā)+投資并購(gòu)+合作研發(fā)+引進(jìn)代理”多種模式結(jié)合，建立了覆蓋腫瘤、心腦血管、代謝、免疫、骨科的創(chuàng)新研發(fā)管線。昆藥集團(tuán)在研藥物的技術(shù)類型廣泛，有化藥、創(chuàng)新生物藥、生物類似藥、罕見(jiàn)的1類中藥，還有拓展適應(yīng)癥的2.4類改良型新藥。昆藥集團(tuán)與屠呦呦團(tuán)隊(duì)合作，研究將雙氫青蒿素片(KY41078)用于治療自體免疫疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。如順利上市，將填補(bǔ)口服國(guó)產(chǎn)SLE治療藥物的空白，給昆藥集團(tuán)的銷售帶來(lái)新的增量。2020年11月，昆藥集團(tuán)自主研發(fā)的治療IDH1(異檸檬酸脫氫酶-1)基因突變實(shí)體瘤的創(chuàng)新化藥KY100001被國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)臨床。這是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)進(jìn)入臨床階段的針對(duì)IDH1基因突變的選擇性抑制劑。

圖表2. 昆藥集團(tuán)多種模式的創(chuàng)新研發(fā)管線(2021.3)

來(lái)源：昆藥集團(tuán)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

對(duì)于外部引進(jìn)和自主研發(fā)，劉軍鋒博士認(rèn)為這兩類研發(fā)模式并不矛盾，而是需要權(quán)衡哪種模式更合適。外部引進(jìn)其實(shí)是雙方資源交換的問(wèn)題，主要關(guān)注已上市或偏研發(fā)后期(即臨床II期及之后)的品種。外部引進(jìn)的耗費(fèi)一般比自主研發(fā)高，但可以更快地將產(chǎn)品推上市場(chǎng)，用金錢換取時(shí)間。企業(yè)需要外部引進(jìn)、自主研發(fā)兩條腿走路。自主研發(fā)建設(shè)起來(lái)的臨床前、臨床團(tuán)隊(duì)，一方面可以更好地篩選外部項(xiàng)目，另一方面在引進(jìn)后也可以更好地進(jìn)行繼續(xù)研發(fā)。

創(chuàng)新轉(zhuǎn)型痛點(diǎn)

劉軍鋒博士坦誠(chéng)地表示，昆藥集團(tuán)目前不論是銷售體量還是研發(fā)投入，都與國(guó)內(nèi)頭部大型醫(yī)藥集團(tuán)存在一定差距。昆藥集團(tuán)在從西南邊陲的傳統(tǒng)藥企，向研發(fā)驅(qū)動(dòng)型國(guó)際化藥企的轉(zhuǎn)型道路上，面臨著一些問(wèn)題或痛點(diǎn)，特別是對(duì)高端研發(fā)人才的渴求，表現(xiàn)為學(xué)術(shù)帶頭人和團(tuán)隊(duì)兩個(gè)層次。目前公司臨床前和臨床團(tuán)隊(duì)的學(xué)術(shù)帶頭人陸續(xù)到位，但和構(gòu)建真正的基于現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的研發(fā)體系的需求相比仍不足夠。完善的團(tuán)隊(duì)短期內(nèi)難以在昆明這座西南省會(huì)城市聚集。昆藥集團(tuán)雖然在昆明有持續(xù)研發(fā)新藥的團(tuán)隊(duì)，但與轉(zhuǎn)型所需求的人員數(shù)量、質(zhì)量仍然存在差距。

2019年6月，昆藥集團(tuán)上海研究院暨上海昆恒醫(yī)藥科技有限公司落地中國(guó)首個(gè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地——張江藥谷，羅氏、諾華、輝瑞、阿斯利康、百濟(jì)神州、三生國(guó)建、華領(lǐng)醫(yī)藥、藥明巨諾等國(guó)內(nèi)醫(yī)藥名企云集。政府的大力支持、優(yōu)秀的創(chuàng)新制藥人才，促使昆藥集團(tuán)在此落地研究院。上海研究院計(jì)劃設(shè)置兩個(gè)業(yè)務(wù)部門：小分子創(chuàng)新藥部和差異化仿制藥部，分別負(fù)責(zé)靶點(diǎn)新穎、市場(chǎng)前景廣闊的同類更優(yōu)(me-better)創(chuàng)新藥項(xiàng)目早期研發(fā)和高端差異化制劑項(xiàng)目研發(fā)。

為更好地吸納人才，昆藥集團(tuán)在組織架構(gòu)上進(jìn)行了積極合理的布局。至2020年中，昆藥集團(tuán)已經(jīng)形成昆明、上海、北京、北美“四位一體”的研發(fā)格局。

圖表3. 昆藥集團(tuán)“四位一體”的研發(fā)格局

來(lái)源：昆藥集團(tuán)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)格局

劉軍鋒博士認(rèn)為，如果采用創(chuàng)新藥最嚴(yán)格的定義，即新化學(xué)實(shí)體、新靶點(diǎn)、新作用機(jī)制、新治療途徑，那么目前國(guó)內(nèi)大部分藥企達(dá)不到這個(gè)要求。劉博士的看法與提出“傅氏五條”的傅新元教授異曲同工。2018年11月，新加坡國(guó)立大學(xué)、四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)院教授、健艾仕生物醫(yī)藥科技(杭州)有限公司董事長(zhǎng)傅新元教授，在中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心主辦的“全球抗腫瘤新藥高峰論壇”上介紹了他總結(jié)的創(chuàng)新藥五條金標(biāo)準(zhǔn)，引發(fā)了醫(yī)藥界的熱烈討論。

圖表4. 傅新元教授提出的創(chuàng)新藥金標(biāo)準(zhǔn)“傅氏五條”

來(lái)源：傅新元教授，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

“傅氏五條”可能并不完美，但其針對(duì)了中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)的總體狀態(tài)，仍處于從me-too(仿創(chuàng))向first-in-class(同類首創(chuàng))過(guò)渡的階段。劉軍鋒博士認(rèn)為國(guó)內(nèi)大部分藥企基于風(fēng)險(xiǎn)和自身研發(fā)能力的考慮，做的還是fast-follow(快速跟進(jìn))的項(xiàng)目多一些。國(guó)內(nèi)尚未出現(xiàn)以研發(fā)為主，以滿足尚未被滿足的臨床需求為目的的國(guó)際top10藥企。劉博士同時(shí)也指出，國(guó)內(nèi)少數(shù)企業(yè)已經(jīng)做到了全球新，但是通常有兩個(gè)特點(diǎn)：第一比較早期;第二往往不是工業(yè)企業(yè)在做，而是“雙創(chuàng)”企業(yè)(即生物技術(shù)公司)在做。

立項(xiàng)考量

劉軍鋒博士畢業(yè)于沈陽(yáng)藥科大學(xué)天然藥物化學(xué)專業(yè)，先后在綠葉制藥研發(fā)中心、山東藥物研究有限公司、神威藥業(yè)藥物研究院擔(dān)任高級(jí)職務(wù)，對(duì)于研發(fā)立項(xiàng)具有豐富的經(jīng)驗(yàn)。劉博士認(rèn)為立項(xiàng)時(shí)對(duì)于項(xiàng)目最大的考慮因素是風(fēng)險(xiǎn)收益比，這是工業(yè)企業(yè)立項(xiàng)的基本出發(fā)點(diǎn)。昆藥集團(tuán)長(zhǎng)期以來(lái)都是一家傳統(tǒng)藥企，近幾年才開始涉足有一定創(chuàng)新程度的項(xiàng)目，研發(fā)團(tuán)隊(duì)基本面臨摸著石頭過(guò)河的局面。

劉軍鋒博士介紹昆藥集團(tuán)的立項(xiàng)主要是基于三方面的考慮。第一，臨床需求即使是大型跨國(guó)企業(yè)(MNC)也不能滿足，不存在頭部或壟斷玩家的治療領(lǐng)域或適應(yīng)癥。第二，基于研發(fā)和市場(chǎng)銷售團(tuán)隊(duì)的情況，選擇有一定經(jīng)驗(yàn)和前期積累的領(lǐng)域進(jìn)行嘗試，如昆藥集團(tuán)選擇前期已有所關(guān)注和布局的心腦血管、骨科，以及更專精的細(xì)分領(lǐng)域。第三，存在大量未被滿足的臨床需求，并且市場(chǎng)空間足夠大的領(lǐng)域，如NASH(非酒精性脂肪肝)、腫瘤領(lǐng)域。

有意思的是，劉博士的選擇也正是跨國(guó)大藥企吉利德(Gilead)的選擇，面臨丙肝治愈藥帶來(lái)的自限性市場(chǎng)，吉利德開啟了瘋狂買買買模式，在NASH領(lǐng)域布局了ASK1抑制劑、ACC抑制劑和FXR激動(dòng)劑;在腫瘤領(lǐng)域豪擲119億美元收購(gòu)Kite Pharma以獲得CAR-T療法，與其他多家公司合作開發(fā)小分子化藥和抗體藥物。

劉軍鋒博士認(rèn)為，腫瘤領(lǐng)域在很長(zhǎng)的一段時(shí)期內(nèi)不會(huì)落幕，具體選擇哪個(gè)需要細(xì)致的考量。劉博士指出，腫瘤免疫療法是目前的研發(fā)熱點(diǎn)，但是腫瘤直接治療藥物的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)比較激烈。在這種情況下，開發(fā)協(xié)同治療的藥物，可以起到改善腫瘤微環(huán)境、協(xié)助免疫治療的作用。此外，還可以開發(fā)針對(duì)治療后不良反應(yīng)處理的藥物。

國(guó)內(nèi)臨床研究

劉軍鋒博士認(rèn)為，在2015年7.22臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查之后，國(guó)內(nèi)臨床研究的體系框架、申請(qǐng)者、CRO、審評(píng)機(jī)構(gòu)等相關(guān)主體都已經(jīng)有了很好的轉(zhuǎn)變，對(duì)于臨床試驗(yàn)的嚴(yán)肅性已經(jīng)形成了行業(yè)共識(shí)。被業(yè)界稱為“7.22慘案”的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查共涉及1622個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)，共有1210個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)主動(dòng)撤回，40個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)。多輪核查之后，注冊(cè)申請(qǐng)的總體質(zhì)量顯著提升，在2年時(shí)間內(nèi)，撤回及不予批準(zhǔn)的比例從7.22時(shí)的高達(dá)90%到逐漸歸零。

圖表5. 藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查結(jié)果(2015.7-2017.7)

來(lái)源：國(guó)家藥監(jiān)局，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

劉軍鋒博士認(rèn)為與國(guó)外相比，國(guó)內(nèi)臨床研究的自主性、企業(yè)的自發(fā)驅(qū)動(dòng)力不太足夠。目前許多臨床研究的設(shè)計(jì)拘泥于范例，屬于“八股文”，沒(méi)有根據(jù)藥物特性和疾病認(rèn)知來(lái)細(xì)致設(shè)計(jì)，而藥企的醫(yī)學(xué)能力是導(dǎo)致這種現(xiàn)象的重要因素。臨床CRO主要是保證臨床研究規(guī)范流暢的執(zhí)行，而對(duì)于項(xiàng)目的深入認(rèn)知由企業(yè)負(fù)最終責(zé)任。不論臨床研究的PI(主要研究者)是來(lái)自藥企內(nèi)部、醫(yī)院大咖，還是CRO指定專家，經(jīng)驗(yàn)豐富的PI對(duì)于臨床研究只能起到助力。歸根結(jié)底，項(xiàng)目的把控在于藥企。劉博士坦言昆藥集團(tuán)的臨床團(tuán)隊(duì)處于一個(gè)轉(zhuǎn)型期，培養(yǎng)和建立醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)，針對(duì)感興趣的管線、適應(yīng)癥、作用機(jī)制形成深入的認(rèn)識(shí)，才能更好地認(rèn)識(shí)藥物，更好地設(shè)計(jì)和執(zhí)行臨床試驗(yàn)。

醫(yī)藥全球化

關(guān)于全球化的大趨勢(shì)，劉軍鋒博士認(rèn)為醫(yī)藥行業(yè)的全球化是多層次的，除了產(chǎn)品的全球化，計(jì)劃研發(fā)領(lǐng)域全球化的合作、引進(jìn)、許可等都已經(jīng)成為常態(tài)。國(guó)內(nèi)藥企的內(nèi)外融合、同業(yè)合作，雖然標(biāo)的有大有小，但是都勇于嘗試和探索，可謂是風(fēng)起云涌。對(duì)于產(chǎn)品項(xiàng)目，昆藥集團(tuán)主要是license-in(引進(jìn))，從北美的合作伙伴獲得中國(guó)權(quán)益，共享國(guó)外權(quán)益。同時(shí)，昆藥集團(tuán)也正在探索對(duì)外許可。對(duì)于產(chǎn)品在國(guó)外的上市銷售，昆藥集團(tuán)已有幾十年的歷史，集中在次發(fā)達(dá)地區(qū)，包括東南亞、中歐和非洲等地。昆藥集團(tuán)為人熟知的抗瘧藥品在非洲50個(gè)國(guó)家注冊(cè)和銷售，并且建立了本地銷售團(tuán)隊(duì)。對(duì)于發(fā)達(dá)地區(qū)市場(chǎng)的進(jìn)入，昆藥集團(tuán)仍在嘗試探索。

對(duì)于具有中國(guó)特色的中成藥國(guó)際化，劉軍鋒博士指出痛點(diǎn)在于缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。中國(guó)的中成藥往往以保健品或提取物進(jìn)入北美市場(chǎng)，如果想作為FDA植物藥準(zhǔn)入，最大的問(wèn)題是缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。國(guó)內(nèi)有一些藥企已經(jīng)在探索，如天士力的復(fù)方丹參滴丸、康緣藥業(yè)的桂枝茯苓膠囊，但是遇到了較多的挑戰(zhàn)。中國(guó)的傳統(tǒng)中藥，在傳統(tǒng)功能主治與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥的橋接對(duì)應(yīng)上存在較多困難。

結(jié) 語(yǔ)

作為一家傳統(tǒng)植物藥企業(yè)，向創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的道路上充滿了艱難險(xiǎn)阻，但是昆藥人毫不畏懼，制定了合理、全面、深入的策略，并且腳踏實(shí)地、堅(jiān)定不移地推進(jìn)執(zhí)行，在團(tuán)隊(duì)建設(shè)、組織架構(gòu)、管線布局方面都取得了可喜的成果。從2015年開始，昆藥集團(tuán)的研發(fā)投入逐年上漲，達(dá)到凈利潤(rùn)的三成左右，體現(xiàn)了其對(duì)創(chuàng)新的重視。在此衷心祝愿昆藥集團(tuán)在創(chuàng)新的星辰大海中一帆風(fēng)順，樹立傳統(tǒng)中藥企業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的光輝榜樣。(來(lái)源：新康界)