吸入麻醉藥可分為揮發(fā)性麻醉藥和氣體麻醉藥，自用于臨床(1846年)至今已有百多年歷史，其后相繼問世及用于臨床的揮發(fā)性麻醉藥還有、氯乙烷、乙烯醚、三氯乙烯、、甲氧、安氟醚、異氟醚、七氟醚和地氟醚。此外，氣體麻醉藥有氧化亞氮(N2O)、環(huán)丙烷和乙烯。至少在使用乙烯醚時代，人們就開始關(guān)心吸入麻醉藥的毒副作用問題。近四十年來，人們對性肝炎或甲氧的腎毒性已淡化，隨著地氟醚和七氟醚的使用，又開始關(guān)心吸入麻醉藥的毒副作用問題，反省其傳統(tǒng)的理論基礎(chǔ)，尋找它們潛在毒性的可能、臨床證據(jù)和毒性的機制。

　　一、肝毒性問題

　　吸入麻醉藥的肝毒性與其在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程中的生成物有關(guān)。引起的肝炎罕見，約1∶6 000～35 000，但發(fā)作迅猛，多為急性暴發(fā)性黃疸型肝壞死。目前認為，性肝炎是一種免疫性疾病，最初是由在體內(nèi)代謝并與肝蛋白結(jié)合形成trifluoroacetylated蛋白，當(dāng)遇到易感人群時，在這種蛋白刺激下會形成trifluoroacetylated蛋白抗體，再次使用時，經(jīng)這些抗體介導(dǎo)誘發(fā)大塊的肝壞死。近來研究證明細胞色素P450 2E1是在體內(nèi)代謝主要的酶，它是一種新抗原。如病人在手術(shù)前預(yù)先使用雙硫醒(disulfiram)，那么的代謝將受到抑制，推測性肝炎的危險也會隨之減少。

　　不論是安氟醚還是異氟醚均有引起暴發(fā)性壞死性肝炎的可能，只不過它們的代謝率要比小，發(fā)生肝炎的機率也要少得多。地氟醚的生物轉(zhuǎn)化率僅為0.2%，是目前最穩(wěn)定者，也被認為毒性最小，誘發(fā)肝炎的可能就更微乎其微了。在一組研究中，連續(xù)吸入地氟醚4天未發(fā)現(xiàn)肝臟內(nèi)酶功能的變化，這與其降解率低及排泄快有關(guān)。即使這樣，近來仍有個案報道與其有關(guān)的肝損害可能性〔1〕。七氟醚代謝過程中因不產(chǎn)生trifluoroacetylated肝蛋白，所以基于這種免疫變化的肝炎未見報道。

　　二、腎毒性問題

　　最早有關(guān)腎毒性的報道是使用甲氧后，其后使用安氟醚中也有類似發(fā)現(xiàn)。80年代Mazze對麻醉藥引起的腎毒性臨床癥狀描繪為：稀釋性多尿，垂體后葉素治療不敏感，脫水及高滲狀態(tài)，高鈉血癥，尿素氮及肌酐升高，血漿和尿的氟化物濃度升高。常用檢測腎功能的指標(biāo)為BUN、肌酐、肌酐清除率、尿或血滲透壓、尿比重及腎濃縮功能。近來有人提出一些所謂“敏感指標(biāo)”，主要與腎小管受損后的蛋白或糖排泄異常有關(guān)，如β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(β-N-acetylglucosaminidase，NAG)、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(glutathione-S-transferase，GST)和丙氨酸氨肽酶(alanine aminopeptidase，AAP)。雖然在動物研究中，這些“酶尿”(enzymuria)現(xiàn)象是細胞受損的敏感指標(biāo)，但在臨床還未得認可，應(yīng)取慎重態(tài)度，目前仍將BUN和肌酐作為評價腎功能的較好指標(biāo)。

　　腎毒性與藥物代謝物(無機氟化物F－)有關(guān)，在白鼠腎毒性實驗中證實中毒程度和氟化物量相關(guān)。臨床也證實了這一點?！胺锒拘约僬f”應(yīng)運而生。1973年后隨其它吸入麻醉藥誕生，“氟化物毒性假說”也自然概念化。腎毒性閾值為F－＜50μmol/L。

　　無機氟濃度高低與生物轉(zhuǎn)化率有關(guān)，甲氧代謝率高于50%，、七氟醚、安氟醚、異氟醚、地氟醚、N2O分別是15%～20%、3%、2.4%、0.17%、0.02%和0.004%。有人發(fā)現(xiàn)在每小時2～4MAC安氟醚麻醉后無任何腎功能的變化，每小時9.6MAC時腎濃縮功能有所降低，但此時F－濃度僅為35μmol/L，低于腎毒性閾值50μmol/L。異氟醚麻醉時F－濃度峰值為5μmol/L。地氟醚代謝率很低，幾乎看不到F－濃度的改變，因此，沒有腎毒性證據(jù)。臨床上使用七氟醚的病人中有15%F-濃度可超過50μmol/L，甚至可達90μmol/L，多見于較長的麻醉或肥胖病人。但未見有明確的腎毒性。近來有報道提及使用七氟醚后個別病人的腎濃縮功能、NAG排泄短暫輕度異常，BUN、肌酐增高，這無疑會引起人們對其臨床意義的關(guān)注。

　　臨床使用安氟醚、異氟醚、七氟醚后，某些人血內(nèi)F－＞50μmol/L，但缺乏腎毒性證據(jù)，這不得不使人們對傳統(tǒng)的“氟化物毒性假說”提出質(zhì)疑〔2～4〕。

　　1.傳統(tǒng)的“氟化物毒性假說”是起源于甲氧的使用，并自然推廣到其他吸入麻醉藥，可能不妥。F－＜50μmol/L作為其他麻醉藥的腎毒性閾值值得考慮。

　　2.僅僅用血漿內(nèi)F－濃度增高這一點來解釋腎毒性反應(yīng)不夠全面。據(jù)此，有人對“假說”進行了修正，提出“F－濃度增高時間”長短或稱為“濃度-時間曲線面積”大小比僅考慮峰值大小更有意義。與甲氧相比，其他吸入麻醉藥排泄較快，“濃度-時間曲線面積”較小，不至于導(dǎo)致腎毒性。

　　3.麻醉藥的腎內(nèi)代謝理論認為，其在腎內(nèi)直接代謝的無機氟或別的有毒物質(zhì)是臨床毒性的基礎(chǔ)。一般認為藥物多在器官內(nèi)代謝，其毒性作用在器官內(nèi)也更明顯。已經(jīng)證明吸入麻醉藥在人腎臟能代謝，甲氧在腎內(nèi)轉(zhuǎn)化成無機氟的量比七氟醚要多。盡管腎內(nèi)無機氟形成導(dǎo)致腎毒性的論點尚無進行直接測驗，但從新、舊兩方面的資料看，毒性來源于腎內(nèi)代謝的直接損傷的可能比血漿無機氟濃度變化更大。

　　還有人認為鹵族吸入麻醉藥如遇CO2吸收劑中強堿可降解為2溴-2氯-1，1-2氟乙烯(BCDFE，2-bromo-2chloro-1,1-difluoroethene)，含有具活性及毒性的2氟乙烯基團(C=CF2)，對鼠腎髓質(zhì)造成損害，引起腎近曲小管的狹窄。這些含乙烯基團的鹵化物在肝內(nèi)與谷胱甘肽共軛，然后裂解為含兩個氨基酸的裂解物，帶至腎臟，被腎內(nèi)的β-裂解酶代謝產(chǎn)生毒性物質(zhì)造成腎細胞傷害。但臨床上腎毒性極罕見，人們認為差別是由于物種間腎臟β-裂解酶的不同。(1)人腎中β-裂解酶的活性僅為鼠類的1/10；(2)兩者所存在的細胞和特性也有重要差別〔5〕。近年來隨著七氟醚在臨床的使用，人們發(fā)現(xiàn)其經(jīng)堿石灰降解產(chǎn)生的A物質(zhì)同樣含有2氟乙烯基，證明對鼠有腎毒性，A物質(zhì)影響下1小時和3小時的LC50分別為1 050～1 090ppm和330～420ppm。有關(guān)BCDFE對腎毒性的研究又重新引起注意。人們對A物質(zhì)腎毒性閾值的判定有不同意見，暴露3小時者分別為50和100～114ppm不等。A物質(zhì)的產(chǎn)生與環(huán)路中的溫度有關(guān)，平均最高吸入濃度可達8～24ppm，與的研究類似，臨床使用中沒有發(fā)現(xiàn)A物質(zhì)對人類腎臟有損害。但七氟醚及A物質(zhì)對腎臟的毒性問題一直是爭論的焦點。近來也有報道證實按2L/min使用3%七氟醚8小時后有腎毒性的證據(jù)，表現(xiàn)為蛋白尿(可達4.4g/d)、尿糖、GST分泌增加等。然而，完全相同的試驗在其他研究機構(gòu)卻沒能得到類似結(jié)果。目前還沒有令人信服的觀點來解釋這種完全不同的結(jié)果。建議使用七氟醚時環(huán)路中流量應(yīng)大于2L/min〔6，7〕。

　　三、一氧化碳(CO)毒性問題

　　吸入麻醉藥在密閉環(huán)路中經(jīng)堿石灰分解產(chǎn)生CO的問題在使用時代就引起注意。隨近年來低流量麻醉流行及新的吸入麻醉藥應(yīng)用，這個問題又引起注意。

　　CO的生成與CO2吸收劑的含水量有關(guān)，不論是堿石灰(soda lime)，還是鈣鋇吸收劑(baralyme)，只要含有標(biāo)準(zhǔn)量水，就不會有CO產(chǎn)生。但在吸收劑干燥的情況下，吸入相同MAC(1MAC)濃度的地氟醚、安氟醚、異氟醚，它們在兩種吸收劑中產(chǎn)生的CO分別是19 700、8 670；5 380、3 890；1 250、540ppm。相比之下，與七氟醚無此顧慮。

　　Moon報道使用安氟醚及異氟醚時CO濃度可達到1 000ppm，血中COHb可達30%，而且多發(fā)生在周一的首例病人中。地氟醚應(yīng)用中也有類似報道，COHb濃度可達32%。

　　CO的吸入濃度和持續(xù)時間與血內(nèi)CO Hb水平相關(guān)。如吸入濃度為50ppm和1 000ppm的CO 1小時，CO Hb濃度分別為2%和30%。但CO Hb濃度的高低與中毒嚴(yán)重性、恢復(fù)的快慢及是否發(fā)生遲發(fā)反應(yīng)的相關(guān)性很差。目前EPA標(biāo)準(zhǔn)中允許的CO濃度吸入范圍是35或9ppm時吸入時間分別不超過1或8小時。同時將CO Hb測定也做為診斷CO中毒的標(biāo)準(zhǔn)。健康人體內(nèi)CO Hb濃度達到12%～18%時，精神活動能力降低5%，18%～25%時降低10%。如達到50%則有致命性。合并有冠脈病變的病人，CO的作用更嚴(yán)重，導(dǎo)致心絞痛發(fā)作時間明顯縮短及ST段改變。

　　CO毒性引起有關(guān)癥狀的機制仍然有爭議，可歸納為四個方面：(1)“低氧理論”認為CO中毒的低氧類似缺氧性低氧，首先直接引起組織低氧，其次，CO Hb可影響心功能，導(dǎo)致低血壓低灌流及腦的退行性變；(2)“代謝理論”提示CO與細胞色素血紅蛋白(包括肌紅蛋白、細胞色素氧化酶和NO合成酶)結(jié)合損傷了酶活性及線粒體功能；(3)近來的“損傷理論”是根據(jù)CO中毒后腦內(nèi)脂類發(fā)生過氧化反應(yīng)而提出的，它解釋了臨床上所見到的CO Hb濃度水平與中樞癥狀不符的現(xiàn)象；(4)更新的發(fā)現(xiàn)是內(nèi)生性氣體如CO、NO的神經(jīng)遞質(zhì)作用，而過量CO可能干擾了氣態(tài)神經(jīng)遞質(zhì)的正常功能。

　　在研究吸入麻醉藥與CO2吸收劑的相互作用時，發(fā)現(xiàn)CO的形成除與吸收劑內(nèi)的水含量有關(guān)外，還和環(huán)路中溫度相關(guān)，溫度越高，CO的濃度也越高。這就解釋了為什么周一的首例病人容易發(fā)生CO毒性反應(yīng)(氧氣源未關(guān)閉，CO2吸收劑干燥的緣故)。另外使用陳舊的CO2吸收劑也應(yīng)警惕。為此，人們建議使用標(biāo)準(zhǔn)的含水CO2吸收劑，麻醉環(huán)路中避免長時間使用高流量，已開啟的CO2吸收劑如閑置時間過長應(yīng)考慮更換，作低流量麻醉時應(yīng)考慮溫度過高的問題。

　　對CO中毒的治療首先應(yīng)給予氧氣吸入，高壓氧治療在目前也很流行，主要根據(jù)是利用血液中的高氧。但兩種治療的差 別尚有爭議，這是因為臨床結(jié)果有矛盾，另外缺少信服的臨床對比研究。所以人們多主張對中、重度病人使用高壓氧治療。美國馬利蘭州的研究結(jié)構(gòu)建議有如下指征時使用高壓氧治療，分別為：昏迷，精神障礙，心血管系功能受累，COHb＞40%，妊娠婦女的COHb＞15%，缺血性心臟病人的COHb＞20%；正常氧療下6小時癥狀難以控制者，正常氧療3周后癥狀復(fù)發(fā)者。

　　四、其他毒副作用

　　地氟醚和七氟醚對心血管系統(tǒng)的影響與其它吸入麻醉藥類似，降低血壓，增加心率。主要由于降低外周血管阻力之故。地氟醚增加心率的作用與劑量相關(guān)，這和異氟醚不同。地氟醚、異氟醚、七氟醚等鹵族吸入麻醉藥對外源性腎上腺素誘發(fā)心律紊亂的敏感性不高，而烷烴類如則不同。地氟醚對循環(huán)功能影響較其它吸入藥輕，對心肌的抑制程度、每搏輸出量影響均較異氟醚、安氟醚、要小。

　　由于七氟醚對氣道刺激性很小，日本已將其大量用于小兒麻醉的誘導(dǎo)中。相反，地氟醚對氣道的不愉快刺激，如咳嗽、呼吸抑制、氣管痙攣等限制了其在麻醉誘導(dǎo)期的使用，但并不影響其為新一代吸入麻醉藥的佼佼者。