40歲的邱艷在到復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院賈愛遺傳與不孕不育診療中心就診之前，從未聽說過這種綜合癥。

這是一種罕見的遺傳病，導(dǎo)致她兩次懷上畸形胎兒。 更讓她震驚的是，她和丈夫都攜帶這種疾病的隱性基因。 幸運(yùn)的是，第三代試管嬰兒技術(shù)給這對夫婦帶來了希望：經(jīng)過測試和篩選，醫(yī)生幫助他們獲得了不攜帶致病基因的胚胎，并將其移植到子宮中，并正常發(fā)育。

從代到第三代，試管嬰兒技術(shù)發(fā)展迅速。 在復(fù)旦大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院，它不僅是幫助人們生出健康嬰兒的先進(jìn)技術(shù)，也是探索遺傳密碼的寶庫。

基因篩查：揭開隱藏的罪魁禍?zhǔn)?/p>

兩年前，一份檢查報告顯示，胎兒有“部分頭部弊端和腎臟畸形”，這抹去了燕秋一家新生命誕生的喜悅。 懷孕近27周的艷秋不得不引產(chǎn)。 沒想到一年后她又懷孕了，噩夢又出現(xiàn)了。 同樣的問題導(dǎo)致她在懷孕27周時再次引產(chǎn)。

夫妻倆趕赴上海尋求幫助。 “她們都很著急，為什么她們都正常，卻接連懷上兩個嚴(yán)重畸形的孩子？” 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院顏秋的主治醫(yī)生張躍平說。 經(jīng)過檢測，張躍平找到了原因：燕秋和她的丈夫都是該綜合征的隱性基因攜帶者。

“這是一種常染色體隱性遺傳病，會導(dǎo)致患者出現(xiàn)小腦蚓部發(fā)育不全，臨床表現(xiàn)包括陣發(fā)性呼吸過度或呼吸暫停、共濟(jì)失調(diào)、發(fā)育遲緩、眼球運(yùn)動障礙、認(rèn)知弊端等。發(fā)病率約為十萬分之一，而且有目前無法通過藥物或手術(shù)治愈?！?張躍平解釋說，夫妻倆攜帶的同一種隱性致病基因遺傳給了孩子。

嘉愛中心合影

第三代體外受精技術(shù)給夫婦帶來了生出健康寶寶的希望。 經(jīng)過術(shù)前檢查、促排卵、**、授精、囊腫培養(yǎng)等過程，燕秋夫婦獲得了3個囊胚。 經(jīng)過基因檢測，確定其中一個胚胎不攜帶致病基因，可以先進(jìn)行移植。 這個胚胎就像一顆希望的種子一樣，被移植到言秋的子宮里，順利著床。 回想起來，艷秋非常后悔：“如果早點(diǎn)做基因篩查，就不會遭遇兩次引產(chǎn)了?！?/p>

“每個人都攜帶隱性致病基因，但很多時候我們并不知道?！?張躍平表示，第三代試管嬰兒技術(shù)就是將未知變?yōu)橐阎崆霸星案深A(yù)，預(yù)防出生弊端，降低家庭成本。 痛苦的同時，也有效減輕了社會負(fù)擔(dān)。

截至2017年11月底，嘉愛已產(chǎn)下近300名健康第三代試管嬰兒，還有100多名孕婦等待分娩。

PGH分析：打破基因“魔咒”

第三代試管嬰兒技術(shù)包括胚胎植入前遺傳學(xué)診斷和胚胎植入前遺傳學(xué)篩查。 在此基礎(chǔ)上，復(fù)旦大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院自主研發(fā)了植入前單倍型連鎖分析（PGH）。 這是全球初次利用全基因組單倍型連鎖分析技術(shù)，在胚胎移植前及時阻斷平衡染色體易位向下一代的遺傳傳遞。 這也是國際生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個重要突破。 2017年2月，全球首例采用全基因組PGH技術(shù)的體外受精嬰兒誕生。

PGH技術(shù)的關(guān)鍵在于能夠準(zhǔn)確區(qū)分正常胚胎和易位胚胎。 復(fù)旦大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院孫曉曦教授坦言，為了解決這個問題，團(tuán)隊曾提出一個大膽的研究假設(shè)：通過構(gòu)建全基因組單倍型，胚胎是遺傳了父母的易位染色體還是正常染色體進(jìn)行家族染色體連鎖分析，進(jìn)而判斷胚胎的染色體狀態(tài)是易位型還是正常型？

胚胎學(xué)家在工作

孫曉曦團(tuán)隊向復(fù)旦大學(xué)生殖與發(fā)育研究所尋求幫助。 很快，他們得到了復(fù)旦大學(xué)基因工程核心實驗室盧大儒教授的指導(dǎo)。 他們反復(fù)推理論證，采集標(biāo)本，開始臨床論證研究。

“2015年，我們納入了20個平衡易位患者的家庭，采集了染色體問題者的配偶雙方以及父母或兄弟姐妹的血液樣本，以確定染色體異常是遺傳性的還是新發(fā)的，然后采取不同的輔助生殖技術(shù)兩年后，我們收到了滿意的結(jié)果：11個家庭成功生下了健康的嬰兒?！?說起研發(fā)過程，孫曉曦依然興奮不已。

目前，該院的第三代試管嬰兒技術(shù)可以檢測和預(yù)防所有單基因遺傳病，如血友病、遺傳性耳聾、多囊腎等?！懊糠N單基因病我們只經(jīng)歷過1到2例?！? “比如，雖然很少見，但確實存在。” 張躍平表示，在沒有完整的第三代試管嬰兒基因檢測平臺的情況下，這些夫婦想要生出健康的孩子就只能碰碰運(yùn)氣了。

PGH技術(shù)的自主研發(fā)，標(biāo)志著平衡易位攜帶者家庭遺傳遺傳的魔咒將被有效打破，出生群體質(zhì)量得以有效提高。 同時也展現(xiàn)了“交叉融和、通達(dá)共享”的新學(xué)科建設(shè)機(jī)制對于生殖醫(yī)學(xué)研究的價值。

創(chuàng)新鏈：基因技術(shù)不再冷血

PGH技術(shù)的成功開發(fā)絕非偶然。 其背后的支撐是復(fù)旦大學(xué)生殖與發(fā)育研究院的跨學(xué)科基礎(chǔ)研究平臺。

“長期以來，由于傳統(tǒng)學(xué)科分類的影響，生殖發(fā)育醫(yī)學(xué)的主要理論和技術(shù)分散在婦產(chǎn)科、兒科、泌尿科、組織學(xué)與胚胎學(xué)、遺傳學(xué)等學(xué)科中?！?復(fù)旦大學(xué)生殖與發(fā)育研究所所長王紅艷表示，復(fù)旦大學(xué)整合了校內(nèi)生殖醫(yī)學(xué)基地和平臺，如基因工程核心實驗室、衛(wèi)計委新生兒疾病核心實驗室等。 ，建立了以婦產(chǎn)科醫(yī)院等臨床單位為主體的生殖發(fā)育研究中心。 醫(yī)院。 從基礎(chǔ)研究、技術(shù)研發(fā)、臨床示范到應(yīng)用轉(zhuǎn)化，一條科技創(chuàng)新鏈正在逐步形成。

王紅艷告訴記者，他們把目光投向了“金字塔頂端”——闡明發(fā)育和生殖疾病的發(fā)病機(jī)制。 臨床上有一類男性不育癥患者。 它們有精子，但有畸形——精子的尾巴特別短或沒有尾巴，無法游向卵子。 這是導(dǎo)致男性不育的重要原因之一。 生殖與發(fā)育研究所張峰教授對此產(chǎn)生了興趣。 “我們緊密結(jié)合臨床實踐，利用基因組數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)了兩種導(dǎo)致人類精子多鞭毛的新致病基因和形態(tài)異常?！?張峰表示，利用基因組編輯技術(shù)建立小鼠模型，復(fù)制患者的臨床表現(xiàn)。 模型，進(jìn)一步驗證。 幸運(yùn)的是，這兩個新發(fā)現(xiàn)的致病基因都是常染色體隱性遺傳。 也就是說，如果攜帶此類突變的男性不育患者能夠通過輔助生殖技術(shù)生出后代，那么即使是**也不會遺傳到父親的畸形精子癥。 相關(guān)研究成果發(fā)表在《美國人類遺傳學(xué)雜志》上，受到國際學(xué)術(shù)界的高度關(guān)注。

在王紅艷看來，全生命周期的健康管理對生殖健康提出了更高的要求：通過探索生命源頭的遺傳密碼，提高出生人口質(zhì)量。 這就是生殖發(fā)育研究的使命。

致謝 | 健康資訊

撰寫者 | 王玨