對于需要生育的不孕夫婦來說，輔助生殖技術(shù)（ART）給他們帶來了較后的希望。 然而，超過一半接受ART的患者仍然面臨新的困難——胚胎著床失敗，并且10%-20%的ART接受者會遭遇反復(fù)著床失敗。 由于子宮內(nèi)膜免疫功能障礙被認(rèn)為是反復(fù)著床失敗的原因之一，因此糖皮質(zhì)激素免疫控制劑潑尼松被廣泛用于反復(fù)著床失敗的免疫治療。

然而，上海交通附屬仁濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心陳子江院士、孫云教授團(tuán)隊及國內(nèi)多家醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)著床失敗患者使用潑尼松體外受精后，并不能提高活產(chǎn)率，反而可能增加亞臨床早期胚胎丟失和早產(chǎn)的危險。 該研究近日在線發(fā)表在國際醫(yī)學(xué)期刊《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）上。

“目前，針對反復(fù)植入失敗的臨床治療導(dǎo)致了抗體檢測和免疫治療藥物的一些濫用。我們認(rèn)為有必要規(guī)范藥物使用，因此我們進(jìn)行了這項臨床研究。” 該研究的作者、通訊作者、上海交通附屬仁濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心主任孫云表示，“未來我們可能還會針對其他和較好的藥物進(jìn)行臨床研究?！蔽ｋU與收益尚不清楚，以避免盲目使用無法治療重復(fù)植入的藥物?！?/p>

潑尼松不能提高反復(fù)著床失敗的活產(chǎn)率

研究表明，50%-60%的ART接受者在體外受精周期中經(jīng)歷胚胎植入失敗，10%-20%的ART接受者經(jīng)歷反復(fù)植入失?。≧IF）。 RIF的發(fā)生率約為10%-20%，目前尚無明確有效的治療方法。

醫(yī)學(xué)界有觀點認(rèn)為，反復(fù)著床失敗可能與母體子宮內(nèi)的免疫反應(yīng)有關(guān)。 2020年的一項國際調(diào)查顯示，69%的臨床醫(yī)生認(rèn)為免疫因素有助于RIF的診斷，46%的臨床醫(yī)生表示會針對該病例提供免疫調(diào)節(jié)治療。

“但目前共識均提到使用免疫控制劑治療反復(fù)著床失敗缺乏循證依據(jù)，而潑尼松是應(yīng)用較廣泛的免疫控制劑，因此我們認(rèn)為有必要進(jìn)行臨床研究驗證其效果。 ” 孫云告訴《醫(yī)學(xué)圈》。

該研究持續(xù)了4年。 研究對象為來自8個生殖醫(yī)學(xué)中心的715例反復(fù)著床失敗患者。 他們按照 1:1 的比例隨機(jī)分配到潑尼松組或安慰劑組。 子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備從凍融胚胎移植周期開始。 研究藥物（潑尼松 10 mg 或匹配的安慰劑）在妊娠第 12 周開始。 該研究使用ART周期成功率的“黃先進(jìn)準(zhǔn)”——活產(chǎn)率作為主要結(jié)果指標(biāo)。 次要結(jié)局指標(biāo)包括生化妊娠率、胚胎著床率、臨床妊娠率、妊娠丟失率，同時還核心關(guān)注母嬰并發(fā)癥、新生兒出生體重、出生弊端等靠譜性指標(biāo)。 生化妊娠是指受精卵沒有成功著床于子宮，妊娠自然終止。 大多數(shù)患者沒有異常的臨床癥狀。

結(jié)果分析顯示，潑尼松組和安慰劑組的活產(chǎn)率相似（37.8% vs. 38.8%，P=0.78）。 在調(diào)整潛在的混雜因素后，結(jié)果仍然表明潑尼松的使用與活產(chǎn)率沒有顯著相關(guān)。 兩組生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎著床率、孕產(chǎn)婦并發(fā)癥、出生弊端等不好事件、新生兒出生體重等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

研究小組還發(fā)現(xiàn)，口服潑尼松可能會增加生化妊娠和早產(chǎn)的危險。 潑尼松組的生化妊娠率高于安慰劑組（17.3% vs 9.9%，P = 0.04），潑尼松組的早產(chǎn)率也高于安慰劑組（11.8% vs 9.9%，P = 0.04）。 5.5%，P = 0.04）。

陳子江和孫云團(tuán)隊介紹，這項研究結(jié)果提示，在臨床治療中，醫(yī)生不建議推薦10毫克潑尼松用于反復(fù)著床失敗患者的治療。 這項研究不僅為數(shù)百萬反復(fù)植入失敗患者的臨床診斷和治療決策提供了高水平的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)； 它還將對當(dāng)前反復(fù)著床失敗的經(jīng)驗治療混亂狀況提出警告。

IVF失敗需要標(biāo)準(zhǔn)化治療

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，目前每年試管受精病例數(shù)超過20萬例，使成為全球輔助生殖技術(shù)治療數(shù)量較多的。 但由于IVF失敗的原因尚不清楚，IVF失敗的治療存在盲目用藥、過度檢查和治療等問題。

《醫(yī)學(xué)科學(xué)家》簡單搜索發(fā)現(xiàn)，一家主營婦產(chǎn)科的中外合資正規(guī)醫(yī)院生殖??中心在其官網(wǎng)介紹，針對試管嬰兒屢次著床失敗，推薦的對策包括冷凍胚胎。 輸卵管結(jié)扎或切除，輸注免疫球蛋白、脂肪乳或夫淋巴細(xì)胞，宮腔鏡檢查及子宮內(nèi)膜容受性分析，應(yīng)用阿司匹林、皮質(zhì)、低分子肝素防治“抗磷脂綜合征”、“血栓形成傾向”等。

“對于反復(fù)著床失敗，很多免疫調(diào)節(jié)藥物作為輔助治療。我們有的患者反復(fù)著床失敗，其他醫(yī)院的醫(yī)生開了十幾種藥物同時服用，但其中很多藥物指南均認(rèn)為證據(jù)不足?！?孫云說道。 她認(rèn)為，目前國內(nèi)存在反復(fù)種植失敗的過度診斷和治療問題。

是否需要免疫治療是治療復(fù)發(fā)性種植失敗的較大爭議之一。

“如果是移植后反復(fù)胎停或流產(chǎn)，檢查一下免疫因素。因為免疫因素是反復(fù)胎停、流產(chǎn)的重要原因之一。如果條件允許，建議做全面的免疫檢查”。 河南某醫(yī)院不孕不育科的一位醫(yī)生接受媒體采訪時表示。 “醫(yī)學(xué)圈”搜索發(fā)現(xiàn)，不少輔助生殖醫(yī)院和醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科在有關(guān)試管嬰兒失敗原因的文章中提到了免疫因素，并推薦抗體檢測等相關(guān)檢查。

然而，隨著研究的進(jìn)展，免疫因素在試管嬰兒失敗中的作用正在受到挑戰(zhàn)。 某專業(yè)醫(yī)學(xué)信息網(wǎng)站上的《體外受精臨床問題概述》并未將免疫因素列為試管嬰兒屢次失敗的原因。 審查指出，胚胎質(zhì)量往往是反復(fù)失敗的IVF周期患者的控制因素，特別是當(dāng)子宮腔正常、子宮內(nèi)膜發(fā)育完全、胚胎移植程序相對簡單時。

“在仁濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，免疫治療不會作為常規(guī)治療項目，抗體檢測也不會作為常規(guī)檢查項目，只會用于免疫性疾病等明確醫(yī)學(xué)指征的患者?！?孫云說道。 她還表示，使用免疫球蛋白、脂肪乳、肝素或阿司匹林治療反復(fù)著床失敗目前缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍屬于經(jīng)驗性治療。

孫云表示，臨床上反復(fù)出現(xiàn)著床失敗的原因比較復(fù)雜，包括子宮或胚胎本身的原因，也有子宮和胚胎不同步的原因。 “對于反復(fù)著床失敗的情況，較重要的是接受正規(guī)治療，查明原因，對癥下藥。”

參考：

1. 與體外活產(chǎn)的比較

2. 體外受精臨床問題概述

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