《中華消化雜志》2020年9月第40卷第9期577-580頁

引用本文

中文：范建高，曾靜.非酒精性脂肪性肝病的流行現(xiàn)狀與危害［J］.中華消化雜志,2020,40(9):577-580.

DOI:10.3760/cma.j.cn31-00349.

英文：FanJG,ZengJ.Epidemicstatusandharmofnon-alcoholicfattyliverdisease［J］.ChinJDig,2020,40(9):577-580.

DOI:10.3760/cma.j.cn31-00349.

摘要

隨著生活方式的改變和肥胖癥的流行，與代謝功能障礙相關的非酒精性脂肪性肝病已成為全球排名第一位的慢性肝病和重要的公共衛(wèi)生問題。NAFLD與代謝綜合征和2型糖尿病互為因果，共同促進肝硬化、肝細胞癌、心血管疾病，以及肝外惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。NAFLD患者全因死亡率顯著升高，心血管疾病、惡性腫瘤和終末期肝病是NAFLD患者的主要死亡原因，給患者和社會帶來巨大的疾病負擔和經濟影響。

關鍵詞

代謝相關脂肪性肝??；患病率；發(fā)病率；自然史

基金項目：國家科技部精準診療課題(2017YFC0908903)；國家自然科學基金(3565)；上海市領軍人才培養(yǎng)計劃；上海試管助孕醫(yī)院醫(yī)學專業(yè)高水平地方高校創(chuàng)新團隊項目

DOI：10.3760/cma.j.cn31-

隨著人口老齡化和肥胖癥的流行，以及病毒性肝炎的有效控制，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD）已成為全球最常見的慢性肝臟疾病。NAFLD的疾病譜包括單純性非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfattyliver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis,NASH）及其相關的肝硬化和肝細胞癌1。鑒于NAFLD與代謝綜合征（metabolicsyndrome,MetS）和2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）互為因果，目前又建議將與代謝功能障礙密切相關的NAFLD命名為代謝相關脂肪性肝病。NAFLD除了增加肝病并發(fā)癥和肝病死亡風險外，還顯著增加動脈硬化性心血管疾病和多種惡性腫瘤的發(fā)病風險。為此，當前需要高度重視NAFLD的防控，加強NAFLD的篩查、治療和隨訪，從而有效阻止NAFLD的流行和減輕NAFLD的疾病負擔。

一、NAFLD的流行現(xiàn)狀

過去的20余年，NAFLD患病率和發(fā)病率增長迅速。目前全球NAFLD患病率為6.3%~45.0%，中東地區(qū)比較高，其次為南美洲，非洲最低；亞洲NAFLD患病率略高于北美洲、西歐(23.7%)2。NAFLD患病率隨著年齡增長而增高，兒童和青少年NAFLD亦不少見；50歲以前，男性患病率高于女性，其后女性患病率增長迅速甚至高于男性。NAFLD患病率存在遺傳和種族差異，西班牙裔患病率比較高，其次是高加索人種，非洲人群最低；漢族人群比歐美人種更容易發(fā)生NAFLD2。意大利一項為期8.5年的隨訪研究顯示，NAFLD發(fā)病率為18.5/1000人年，美國退伍軍人NAFLD發(fā)病率為31.6/1000人年，亞洲NAFLD發(fā)病率甚至高達50.9/1000人年。10%~30%的NAFLD患者為NASH，普通人群NASH患病率在美國可能達6.45％，歐盟國家為3％，亞洲為2%~3％。NAFLD和NASH現(xiàn)已成為健康體格檢查中成人和兒童肝酶持續(xù)增高的主要原因3。NAFLD給患者和社會帶來巨大的疾病負擔和經濟影響，歐盟四國每年由NAFLD導致的直接醫(yī)療費用高達350億歐元，美國則超過1000億美元。

我國成人NAFLD患病率增長迅速，從1995年的3.9％上升至2002年的14.0％、2005年的17.3％，以及2015年的43.7％?；陧椆?054554人的流行病學調查數(shù)據(jù)的meta分析顯示，我國NAFLD患病率現(xiàn)已高達29.2%，中年、男性、西北地區(qū)和中國臺灣地區(qū)、人均國民生產總值100000元，以及維吾爾族和回族等群體NAFLD患病率更高4。NAFLD已成為我國第一大慢性肝病，在慢性肝病病因構成比中占50%。然而我國NAFLD的診斷率和就診率很低，NAFLD的危害并未得到公眾和醫(yī)務人員的足夠重視。

二、NAFLD的高危人群

全球各個國家和地區(qū)NAFLD患病率變化與肥胖、MetS、T2DM的流行趨勢相平行，并且NAFLD是非肥胖和BMI正常群體內臟脂肪沉積和代謝功能障礙的早期表現(xiàn)5。肥胖、MetS、T2DM及其相關NAFLD的共同危險因素包括富含飽和脂肪、膽固醇、果糖的高熱量飲食結構，不健康的飲食行為，久坐、少動的生活方式，以及長期缺乏體育鍛煉。體內脂肪蓄積和骨骼肌減少及其相關胰島素抵抗是這些慢性疾病共同的發(fā)病機制。鑒于不健康的生活方式在NAFLD的發(fā)病中起重要作用，對于疑似NAFLD的患者，需調查其飲食和運動習慣。

NAFLD患者通常合并肥胖、高脂血癥、高血壓、T2DM和MetS，而肥胖、高脂血癥、T2DM患者NAFLD患病率分別高達60%~90%、27%~92%和28%~70%。全球T2DM患者NAFLD和NASH患病率分別為55.5%和37.3%，合并T2DM的NAFLD患者進展性肝纖維化檢出率為17.0%。隨著肥胖、T2DM和MetS的流行，無論是普通人群還是慢性肝病患者的NAFLD患病率都在不斷增高。臨床上，乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性肝病合并NAFLD日益常見，肥胖、T2DM和MetS是各種類型的慢性肝病患者肝硬化和肝細胞癌的重要危險因素。當前需重視NAFLD合并其他慢性肝病和2種及以上損肝因素并存的脂肪肝的診治。

盡管NAFLD與肥胖密切相關，但非肥胖甚至BMI正常群體同樣可以發(fā)生NAFLD。全球NAFLD患者中BMI正常群體占19.2%，非肥胖群體占40.8%。在包括NAFLD的普通人群中，12.1%的成人為非肥胖NAFLD，5.1%為BMI正常NAFLD6。在基線無肥胖和脂肪肝的群體中，NAFLD發(fā)病率為24.6/1000人年。非肥胖或BMI正常NAFLD群體NASH、顯著肝纖維化和肝硬化的檢出率分別為39.0%、29.2%和3.2%。非肥胖NAFLD患者的Patatin樣磷脂酶域蛋白3(Patatinlikephospholipasedomain-containingprotein3,PNPLA3)rs738409基因多態(tài)性比肥胖NAFLD和非肥胖無脂肪肝的對照群體常見，非肥胖NAFLD患者比非肥胖無脂肪肝群體T2DM和MetS的風險分別增高5.29倍和5.43倍。提示肥胖不應是NAFLD篩查的僅有依據(jù)，存在MetS的組分特別是T2DM患者即使BMI正常也應篩查NAFLD7-8。與歐美人種不同，亞洲人種在相同BMI情況下有更多體內脂肪含量和相對較少的骨骼肌含量，以及更高的NAFLD患病率。肌肉衰減綜合征獨立于肥胖、胰島素抵抗、代謝紊亂，與NAFLD及其嚴重類型NASH和肝纖維化密切相關，肌肉衰減綜合征似可解釋為何老年人、非肥胖患者胰島素抵抗和NAFLD高發(fā)9。此外高尿酸血癥、甲狀腺功能減退、睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征等也是NAFLD發(fā)生和發(fā)展的獨立危險因素。

三、NAFLD的自然史

NAFLD會顯著增高MetS、T2DM、動脈硬化的發(fā)病率，NAFLD特別是NASH患者的肝臟和心血管疾病及其并發(fā)癥發(fā)生率顯著增高7。在調整了XY、年齡和BMI等混雜因素后，NAFLD特別是NASH的患者預期壽命縮短和全因病死率增高。NAFLD和NASH患者肝病相關病死率分別為0.77/1000人年和11.77/1000人年，全因病死率分別為15.44/1000人年和25.56/1000人年。在非肥胖或BMI正常的NAFLD群體中，T2DM、心血管疾病、高血壓的發(fā)病率分別為12.6/1000人年、18.7/1000人年和56.1/1000人年，全因病死率為12.1/1000人年，肝臟相關病死率為4.1/1000人年，心血管疾病相關病死率為4.0/1000人年。鑒于肥胖、MetS、T2DM與NAFLD互為危險因素，這類患者即使BMI正常也需要加強監(jiān)測其代謝、心血管和肝病并發(fā)癥，并定期評估心腦血管事件和惡性腫瘤的發(fā)病風險7。

1．肝病不良結局：NAFLD在普通人群中常見，其嚴重肝病發(fā)病率和病死率顯著高于無NAFLD的對照人群。2017年全球肝硬化和肝細胞癌導致的死亡人數(shù)較2012年增加了11.4%，基礎肝病主要為乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、酒精性肝病和NAFLD。盡管慢性乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎至今仍是肝硬化、肝細胞癌及其相關死亡的首要原因，但研究期間NAFLD的疾病負擔增加最為明顯10。美國NAFLD患者中25%為NASH，后者合并顯著肝纖維化的比例高達25%，2%的NAFLD患者存在嚴重肝?。ǜ斡不⒏闻K功能失代償和肝細胞癌），NAFLD現(xiàn)已成為美國和歐洲肝臟移植的重要病因。亞洲NAFLD患者的肝病負擔雖然沒有歐美發(fā)達國家嚴重，但是NAFLD相關肝硬化和肝細胞癌病例亦不斷增多9-10。肥胖、MetS、T2DM和PNPLA3基因多態(tài)性是NAFLD患者肝硬化和肝細胞癌的獨立危險因素。有肝癌家族史特別是合并肝硬化的NAFLD患者需要篩查肝細胞癌，然而高達38%的肝細胞癌發(fā)生在沒有肝硬化甚至沒有NASH的NAFLD患者中。鑒于非肝硬化性NAFLD患者發(fā)生肝細胞癌的肯定風險0.1％，暫不推薦尚無肝硬化的NAFLD患者篩查肝細胞癌。

NAFL是相對良性肝病，除非因為附加打擊而發(fā)生NASH。一旦發(fā)生NASH則會緩慢進展，NASH患者較NAFL更早出現(xiàn)肝病致殘和死亡，且肝病致殘率和死亡率均高于NAFL。NAFLD患者NASH檢出率與肝纖維化分期呈正相關，從無肝纖維化患者的35%增高至肝硬化的94%；NASH患者進展期肝纖維化檢出率也顯著高于NAFL患者11。然而NASH患者肝纖維化的發(fā)生率和進展速度因人而異，肝纖維化是獨立預測NAFLD患者預后不良的僅有的肝組織學指標。NAFLD患者肝臟并發(fā)癥和死亡風險隨著肝纖維化進展而增高，顯著肝纖維化患者較輕微肝纖維化患者提前10年出現(xiàn)嚴重肝病。隨著肝纖維化程度的加重，NAFLD患者全因死亡風險增加3.42倍，肝病死亡風險增加11.13倍，肝移植風險增加5.42倍，肝臟相關事件發(fā)生風險增加12.78倍，并且這些不良結局風險的增加不受XY、年齡和NASH的影響。對217例肝纖維化F3期NASH患者中位隨訪29.0個月后，48例進展為肝硬化，對258例NASH肝硬化患者中位隨訪30.9個月后，50例發(fā)生肝臟相關臨床事件。為此，NASH肝硬化患者應該根據(jù)相關指南篩查胃食管靜脈曲張和肝細胞癌10。

2、肝外不良結局：NAFLD與代謝紊亂和心血管疾病之間有內在聯(lián)系，NAFLD可能通過誘發(fā)胰島素抵抗、致動脈硬化血脂紊亂，以及釋放系統(tǒng)性炎癥介質、凝血介質、氧化應激物質參與心血管疾病的發(fā)病。NAFLD患者隨訪5~10年MetS、T2DM、心血管事件發(fā)病風險分別增加3.22倍、1.86倍和1.64倍。NAFLD患者心血管疾病相關死亡風險增加1.55~1.85倍，心血管疾病是NAFLD患者的主要病死原因。即使有效控制MetS組分和其他傳統(tǒng)心血管疾病危險因素，NAFLD患者心血管疾?。ㄈ缧募」Ｋ?、心絞痛、腦卒中和更嚴重的冠狀動脈疾?。┗疾÷屎桶l(fā)病率仍顯著升高。NAFLD抵消雌激素對于女性心血管疾病的保護作用，導致女性NAFLD患者冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和腦卒中發(fā)病率增高和發(fā)病年齡提前。NAFLD可能與無癥狀的腦損傷、認知障礙、腦衰老，以及缺血性和出血性腦卒中的發(fā)生風險和嚴重性增加有關。為此需要加強NAFLD患者心血管疾病危險因素的監(jiān)測和管控11。

NAFLD可以導致肝細胞癌和膽管細胞性肝癌，還顯著增加結直腸腫瘤、胃癌、子宮內膜癌、胰腺惡性腫瘤、乳腺癌、肺腺癌等肝外腫瘤的發(fā)病風險。肥胖、MetS、T2DM和NAFLD現(xiàn)已成為多種惡性腫瘤的危險因素，與全球癌癥發(fā)病率和死亡率不斷增高密切相關。盡管惡性腫瘤是NAFLD患者排名第2位的死亡原因，但是目前尚無足夠證據(jù)推薦NAFLD患者篩查肝外惡性腫瘤12。此外NAFLD還與膽石癥、肌肉衰減綜合征、骨質疏松、慢性腎臟疾病等多種疾病的高發(fā)密切相關。存在胰島素抵抗和代謝紊亂的BMI正常NAFLD同樣面臨肝病、代謝、心血管疾病和惡性腫瘤的發(fā)病風險。

四、結論與展望

由于生活方式的巨大變化，NAFLD從一種40年前鮮為人知的疾病發(fā)展成為當前全球最常見的慢性肝病。這種代謝功能障礙導致的NAFLD與當前失代償期肝硬化、肝細胞癌、心血管疾病、惡性腫瘤的高發(fā)密切相關。過去的20余年，我國NAFLD患病率的增長尤其迅速，目前我國NAFLD患病率已超過全球平均水平。肥胖、T2DM的全球化流行趨勢使得NAFLD的患病率仍將不斷攀升，由此導致的臨床并發(fā)癥、經濟負擔，以及對患者生命質量和壽命的影響愈來愈嚴重。為此，NAFLD不僅是臨床醫(yī)學領域的新挑戰(zhàn)，還是全球重要的公共衛(wèi)生問題。然而NAFLD的流行現(xiàn)狀和危害至今尚未引起足夠的重視，高危人群NAFLD和肝細胞癌的篩查仍未在全球范圍有效開展，大量NAFLD患者并未得到及時的診斷和有效的干預。當前我國既缺乏NAFLD的全國性流行病學數(shù)據(jù)，也無大樣本、長期隨訪隊列研究探討NAFLD的自然史。為了控制NAFLD在我國和全球的流行，必須提高認識并緊急行動。

如果沒有國家和國際社會的巨大努力來應對肥胖和T2DM的流行，就無法解決NAFLD這一危害公共健康的問題。當前需要開展多領域的全國性和國際合作研究，需要更好地了解世界不同地區(qū)NAFLD的異同，并開發(fā)出更好的非侵入性檢測方法用于定量評估NAFLD及其相關炎癥和肝纖維化。盡管將來可能開發(fā)有效治療NAFLD的藥物，但與其他代謝性疾病相似，這些藥物很可能需要終身給藥。必須了解NAFLD的全部經濟負擔和治療效果對經濟產生的影響，并重視患者自我報告結局的評估，以了解這種疾病對患者體驗的負擔。最后，必須提高普通人群、相關臨床醫(yī)師（包括初級保健醫(yī)師、內分泌科醫(yī)師、心血管科醫(yī)師、肝病科醫(yī)師）、醫(yī)療保險機構、試管助孕企業(yè)和各級條件部門對這一重要肝病的認識，從而采取全國乃至全球性的綜合干預措施，有效防控NAFLD的流行趨勢和減輕NAFLD的疾病負擔。

利益沖突