12月12日，來自美國威爾康奈爾醫(yī)學專業(yè)的研究人員在CancerCell上發(fā)表了一篇題為“ExtracellularVesiclesinCancer:Cell-to-CellMediatorsofMetastasis”的Perspective文章，介紹了腫瘤細胞外囊泡及其轉移過程中的作用。腫瘤分泌的細胞外囊泡（extracellularvesicles,EVs）是介導在局部和遠處微環(huán)境中腫瘤細胞和基質(zhì)細胞之間的細胞間通訊的關鍵介質(zhì)。因此細胞外囊泡在原發(fā)性腫瘤的生長和轉移進展中起到了非常重要的作用。細胞外囊泡參與多系統(tǒng)的病理生理過程，如凝血、血管滲漏和基質(zhì)受體細胞的重編程，以保證轉移前微環(huán)境的形成和隨后的腫瘤細胞轉移過程的進行。在臨床上細胞外囊泡也可以是腫瘤進展的生物標志物和新的治療靶標，特別是可以用于預測和預防后續(xù)的腫瘤轉移。

腫瘤細胞外囊泡在原發(fā)性腫瘤微環(huán)境的作用

腫瘤EVs會使成纖維細胞分化成肌成纖維細胞，其釋放MMP并導致細胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）的重塑。ECM的分解會導致ECM中的生長因子的釋放并促進實質(zhì)細胞的侵襲能力。腫瘤EVs激活腫瘤相關巨噬細胞并分泌G-CSF、VEGF、IL-6和TNF-α，它們一起促進血管生成并產(chǎn)生炎性細胞。腫瘤EVs影響免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，主要是通過免疫抑止的變化來保護腫瘤。腫瘤EVs激活和增加Tregs和MDSCs，抑止CD8+T細胞介導的靶向腫瘤的免疫作用。此外腫瘤EVs在其膜上表達FasL和TRAIL，并直接誘導CD8+T細胞的凋亡。腫瘤EVs增加嗜中性粒細胞并且與腫瘤進展的增加相關。在腫瘤免疫中起重要作用的NK細胞可以被腫瘤EVs激活或抑止，這取決于研究的腫瘤模型和EVs的內(nèi)容物。DCs可以被腫瘤EVs遞送的腫瘤來源的抗原激活，并且參與CD8+介導的抗腫瘤反應。隨著腫瘤的生長，其進展代謝需求會超過其血液給予，從而變得越來越缺氧。為了適應低氧，腫瘤會分泌能夠促進血管募集的血管生成因子和EVs。源自原發(fā)性腫瘤的EVs可以刺激上皮細胞釋放與EMT相關的因子，會使腫瘤細胞粘附、ECM重塑和血管生成的喪失，促進腫瘤細胞釋放到體循環(huán)中并將它們傳播到遠端。

腫瘤細胞外囊泡促進轉移前龕的形成及轉移過程

EVs在轉移的遠端位點轉移前龕（Pre-metastaticNiche，PMN）形成中的多個步驟發(fā)揮獨特的作用。根據(jù)來源的癌細胞不同，EV可以通過血液和淋巴管循環(huán)，以到達它們的PMN起始位置。通過某些未知的機制，腫瘤EVs可以誘導血管滲漏以及與遠端器官的駐留細胞相互作用。根據(jù)其膜蛋白組成不同，例如特異性外泌體整合素（外泌體整合素avb5與肝轉移、外泌體整合素α6b4和α6b1與肺轉移），EVs會靶向特定器官內(nèi)的特定常駐細胞類型。在它們被受體細胞攝取時，EVs可以誘導幾種炎癥因子（例如S100家族蛋白、TGF-b、IL-6、IL-8和TNF-α）的表達，導致基質(zhì)細胞的激活和重塑，以及BMDCs在PMN的募集，這對腫瘤進展至關重要。在胰腺癌中含有MIF的外泌體會被Kupffer細胞攝取，促進TGF-β分泌。TGF-β，進而誘導肝星狀細胞分泌纖維連接蛋白。纖連蛋白的增加最終導致BMDC的募集，其對于PMN的建立是至關重要的。在黑色素瘤中外泌體可以通過上調(diào)Met來轉化BMDC，并在肺中建立PMN。黑色素瘤來源的外泌體還可以通過促進黑素瘤細胞的募集、細胞外基質(zhì)的沉積和淋巴結中的血管增生來促進淋巴結PMN的形成。

參考文獻：BeckerA,ThakurBK,WeissJM,KimHS,PeinadoH,LydenD.ExtracellularVesiclesinCancer:Cell-to-CellMediatorsofMetastasis.CancerCell.2016Dec12;30(6):836-848.Review.PubMedPMID:27960084.