T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病是一種高度惡性的淋巴血液系統(tǒng)疾病，盡管早期患者對化療較為敏感，但是對于患者來說，原發(fā)耐藥和化療緩解后復(fù)發(fā)仍然很常見，因此高?；颊咄扇【徑夂筮M行異基因造血干細胞移植來獲得治愈的希望。然而臨床上存在一些非常難治的患者在異基因造血干細胞移植后再次出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)，這類患者往往缺乏有效的治療手段，預(yù)后不佳。因此積極探索新的治療方法來挽救這類高難度的復(fù)發(fā)難治的患者是高博醫(yī)療集團北京博仁醫(yī)院一直努力的方向。

近日高博醫(yī)療集團北京博仁醫(yī)院胡凱主任團隊接診了這樣一例異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)同時伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病患者，現(xiàn)將其治療過程分享如下：

一、患者確診，早期化療效果差

患者，男，31歲，1年余前因反復(fù)胸悶、咳嗽就診于當?shù)蒯t(yī)院，初步超聲及胸部CT檢查提示：縱隔包塊及多發(fā)淺表淋巴結(jié)腫大。遂行右頸淋巴結(jié)穿刺,病理確診為：T淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病，主要免疫組化示: CD3(+)CD99(+),TdT(+),CD20(-),S-100(-),Ki-67(+,約80%)。外周血流式、骨髓活檢、骨髓形態(tài)學(xué)未見明顯異常，PET-CT提示：右肺門及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié),最大截面約76*42mm,SUVmax17.69, 符合淋巴瘤表現(xiàn)，右側(cè)枕后、雙側(cè)頸及右側(cè)鎖骨上、右肺局部胸膜、左側(cè)扁桃體受累及。確診后在外院開始化療：采用L2方案化療（CTX+VDS+阿霉素+強的松）。3療程后患者出現(xiàn)頭痛，吞咽困難，面癱，行腰穿檢查腦脊液流式可見44.32%的異常T淋巴細胞，考慮中樞累及，疾病進展。后改行大劑量甲氨蝶呤+阿糖胞苷化療，及腰穿+鞘注治療，面癱，頭痛，吞咽困難未好轉(zhuǎn)。

二、患者伴中樞受累，博仁醫(yī)院調(diào)整化療方案完全緩解后行異基因造血干細胞移植

11月前來高博醫(yī)療集團北京博仁醫(yī)院就診。入北京博仁醫(yī)院時患者仍有面癱，吞咽嗆咳，右側(cè)眼視物不清，持續(xù)頭痛。入院后骨穿提示：骨髓未見異常細胞，腰穿提示：腦脊液異常幼稚細胞：98.37%。給予甲氨蝶呤+阿糖胞苷+伊達比星+賽替哌+地塞米松方案化療。化療后療效：完全緩解，腦脊液未見異常細胞。10月前患者接受親緣半相合異基因造血干細胞移植，預(yù)處理采用含TBI方案，移植過程順利。移植后38天復(fù)查骨髓、腦脊液未見明顯異常，骨髓為完全供者型，提示原發(fā)病緩解。移植后2個月PET/CT評估提示影像學(xué)也達到完全緩解。隨后定期復(fù)查骨穿，腰穿，持續(xù)完全緩解。

三、異基因造血干細胞移植7月后復(fù)發(fā)，伴高腫瘤負荷及中心神經(jīng)系統(tǒng)再次復(fù)發(fā)

本次在高博醫(yī)療集團北京博仁醫(yī)院入院前1天（移植后7.5個月），患者出現(xiàn)皮膚瘀點、瘀斑，查白細胞332.57×10^9/L，血小板32×10^9/L，血紅蛋白111g/L，考慮疾病復(fù)發(fā)，遂來博仁醫(yī)院。入院后骨髓檢查，骨髓形態(tài)學(xué)示原始及幼稚淋巴細胞占94%，外周血流式示可見91.92%異常表型的幼稚T淋巴細胞，考慮疾病復(fù)發(fā)。染色體核型分析結(jié)果：46,XY,add(5)(p15)[3]//46,XX[9]，基因突變結(jié)果示:NOTCH1,ASXL1,NR3C1,NOTCH2,PCLO,SPEN突變。

四、思考

患者為T淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病，早期治療效果不理想，同時伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，來高博醫(yī)療集團北京博仁醫(yī)院經(jīng)過調(diào)整化療方案后達到了完全緩解，化療緩解后行親緣半相合造血干細胞移植。然而移植后7個月，出現(xiàn)復(fù)發(fā)，伴有很高的腫瘤負荷以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)再次復(fù)發(fā)，腦脊液中腫瘤細胞比例極高。 由于患者在移植后同時堅持維持治療的情況下出現(xiàn)高腫瘤負荷復(fù)發(fā)，提示患者腫瘤對化療可能耐藥，腦脊液存在大量腫瘤細胞也為后續(xù)治療增加了更高的風(fēng)險，治療極為困難，是否還有治療方法可能挽救患者生命？

T淋母的治療原則

T淋巴母細胞淋巴瘤/白血?。═淋母, T-LBL）是一類高度惡性的淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，整體發(fā)病年齡較輕?？v隔大包塊，全身淋巴結(jié)腫大，骨髓侵犯，中樞神經(jīng)系統(tǒng)累積，是常見的臨床特征。早期大多數(shù)患者對化療敏感，成年人中甚至有近一半的患者可以通過高劑量的化療達到治愈。但是還是有不少患者由于存在高危因素或是早期化療劑量不足，而導(dǎo)致無法緩解或緩解后很快復(fù)發(fā)，從而導(dǎo)致預(yù)后不佳。整體來說，T淋母目前的治療原則是：起病時就要探究并明確是否具有高危因素；早期化療采用高劑量的急性淋巴細胞白血病方案（不建議按照成熟T細胞淋巴瘤方案）進行規(guī)范，足量，足療程的化療；注意中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及的預(yù)防和治療；對于有高危因素的患者，在緩解后要抓住機會進行異基因造血干細胞移植來達到治愈的目標。

（2）T系腫瘤CAR-T細胞治療

近年來，與B淋巴母細胞淋巴瘤相比，無論從新化療藥，靶向藥，免疫治療等方面，復(fù)發(fā)難治T淋母的治療進展始終較少。HDAC抑制劑，Bcl2抑制劑，NOTCH1抑制劑，CD38單克隆抗體，奈拉濱，克拉屈濱等藥物的治療都在進行探索，整體而言尚未有能根本改善復(fù)發(fā)難治T淋母患者療效的突破性進展。隨著CAR-T治療在B系腫瘤中取得了令人鼓舞的進展，針對T系腫瘤的CAR-T治療也成為了研究熱點。目前T系腫瘤CAR-T細胞治療面臨的技術(shù)問題包括：1. 采集患者自身T細胞可能存在腫瘤污染; 2. 培養(yǎng)制備中，CAR-T細胞作為一種T細胞，也表達目標靶點，可能出現(xiàn)互相攻擊的“自殺”現(xiàn)象；3. 異體來源CAR-T細胞可能誘發(fā)嚴重的排異反應(yīng)；4. T細胞被清除后帶來的免疫缺陷。

五、該例患者復(fù)發(fā)后的治療選擇：靶向化療聯(lián)合供者CD7 CAR-T

針對以上問題，我們面對這位患者，由于常規(guī)化療移植均無效，因此我們試圖通過臨床策略選擇來克服一部分CAR-T治療的障礙，希望利用CAR-T治療來緩解患者病情：

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由于患者為異體移植術(shù)后復(fù)發(fā)，我們可以利用同一個健康的移植供者的淋巴細胞來制備CAR-T，避免CAR-T細胞被腫瘤細胞污染；

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采用上海雅科生物科技公司提供的具有防“自殺”功能的CD7-CAR慢病毒載體，采用快速培養(yǎng)的方式，減少培養(yǎng)過程中CAR-T細胞的耗竭；

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CAR-T治療后回輸部分健康供者的造血干細胞，促進造血及免疫重建；

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CAR-T治療前設(shè)計合理的減瘤化療方案，減低血液及中樞的腫瘤負荷；

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結(jié)合我們既往20例中樞B細胞淋巴瘤患者CAR-T治療防治中樞毒性的經(jīng)驗，充分做好中樞毒性的防治準備。

經(jīng)過充分研究和討論，患者納入我科CD7-CAR-T治療臨床研究，首先進行了減瘤預(yù)處理化療， 2020-11-18開始予包括西達本胺+ BCL2-抑制劑+劑量調(diào)整CLAG（Ara-C+克拉屈濱+VP-16）方案化療。同時給與多次腰穿鞘內(nèi)注射MTX+Ara-c+地塞米松。經(jīng)過一療程治療后患者外周血及腦脊液腫瘤負荷有所下降，為CAR-T治療贏得了時間，也一定程度降低CAR-T治療可能的風(fēng)險。

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經(jīng)過前期減瘤化療后，患者腫瘤負荷一定程度減低，經(jīng)過供者淋巴細胞采集及培養(yǎng)，也成功獲得符合要求的CD7-CAR-T細胞，經(jīng)過清淋預(yù)處理化療后，回輸人源化CD7-CAR-T。

同時針對患者可能出現(xiàn)的細胞因子釋放綜合征（CRS）及免疫細胞治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒性（ICANS），給患者補充白蛋白，輸注血小板，使用甘露醇預(yù)防顱高壓等支持治療?；颊逤AR-T治療后CRS反應(yīng)達3級（發(fā)熱，一過性低血壓及低氧血癥），經(jīng)過治療后好轉(zhuǎn)。

患者在回輸治療后第11天，出現(xiàn)4級ICANS（持續(xù)性癲癇樣發(fā)作，認知障礙和語言障礙），經(jīng)過地塞米松，脫水，抗驚厥治療后3天，癥狀緩解，認知及語言逐漸恢復(fù)。

CAR-T治療后21天，給予患者回輸供者造血干細胞29.3ml，其中CD34+細胞數(shù)0.25x106/kg。共計輸注MNC為1.06x108/kg。

經(jīng)監(jiān)測，患者體內(nèi)CD7-CAR-T細胞擴增如下圖：

患者體內(nèi)細胞因子四項變化如下圖：

CAR-T治療后20天進行骨髓及腦脊液復(fù)查評估，患者達到完全緩解，骨髓及腦脊液微小殘留病檢測均轉(zhuǎn)陰，患者狀態(tài)明顯改善，順利從高博醫(yī)療集團北京博仁醫(yī)院出院。

骨髓形態(tài)治療前

骨髓形態(tài)治療后

骨髓流式治療前

骨髓流式治療后

六、寫在診后

從此例患者來看對于異基因移植后仍然復(fù)發(fā)的難治性T淋巴母細胞淋巴瘤患者，如果腫瘤細胞CD7表達為陽性，采用既往移植同一供者來源的淋巴細胞構(gòu)建CD7-CAR-T細胞來進行免疫治療，有明確的腫瘤殺傷作用，同時對中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變也有良好的療效，說明CAR-T細胞能夠進入血腦屏障發(fā)揮清除腫瘤的效應(yīng)。

但值得注意的是，在高腫瘤負荷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者中，CAR-T治療可能面臨較為嚴重的CRS及ICANS，需要有豐富的處理經(jīng)驗和治療預(yù)案來保障治療安全。CAR-T治療前采用有效的減瘤化療來降低腫瘤負荷，可能幫助爭取治療機會，降低治療風(fēng)險，提高療效。

當然，作為一種創(chuàng)新的治療方法，目前還有很多需要探索的問題，包括緩解后的維持治療，是否需要二次移植，治療后T細胞功能的重建，長期的感染防控等。

專家簡介

胡凱

高博醫(yī)學(xué)（血液?。┍本┭芯恐行?

北京博仁醫(yī)院血液四科（淋巴瘤）十病區(qū)主任

副主任醫(yī)師，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士，淋巴瘤專家

擅長：造血干細胞移植治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。尤其擅長整合新技術(shù)治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤及骨髓瘤；致力于CAR-T治療淋巴瘤及骨髓瘤的研究。

現(xiàn)任北京市醫(yī)學(xué)會血液委員會青年委員，中國老年學(xué)學(xué)會老年腫瘤專業(yè)委員會委員，中國健康管理協(xié)會健康科普專業(yè)委員會委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會造血干細胞移植及細胞治療專業(yè)委員會委員。第一作者或通信作者發(fā)表中英文論文30余篇，參編參譯著作5本。