由達斯汀霍夫曼主演的電影《雨人》中獲得奧斯卡獎的表演已經(jīng)過去了30多年,這部電影也定義了許多人印象中“自閉癥”這一概念。電影上映時,公眾對自閉癥沒有廣泛的理解:在一個令人難忘的場景中,霍夫曼的角色被一位從未聽說過“自閉癥”這個詞的精神科護士照料。

從那時起,我們對自閉癥的認識和理解廣泛增加。隨著影視中對自閉癥患者的大力宣傳和更加多樣化的描述,科學打開了新的大門,拓寬了我們對于這種影響了美國1/54的兒童(根據(jù)美國疾病控制和預防中心的數(shù)據(jù))的疾病認知。

現(xiàn)代技術使研究人員能夠更詳細地探索發(fā)育障礙背后的分子機制。

基因技術特別揭示了自閉癥背后的生物學特征,并使病情更加清楚。在一篇慶祝《人類分子遺傳學雜志》創(chuàng)刊 30 周年的文獻綜述中,來自UCLA Health醫(yī)療中心的Daniel Geschwind博士追溯了由于DNA測序成本的大幅下降以及研究人員發(fā)現(xiàn)同時研究更多樣本中多個基因的新方法,自閉癥的基因研究因此變得更加先進。

“技術的進步——以及匯聚廣大家庭的合作——推動了識別導致自閉癥的遺傳因素的能力,”UCLA Health醫(yī)療中心人類遺傳學、神經(jīng)病學和精神病學Gordon and Virginia MacDonald特聘教授Geschwind博士說。

伴隨著這些進步,神經(jīng)多樣性得到了更廣泛的認可和接受。雖然《雨人》描繪了一個嚴重的自閉癥成年人,無法獨自生活,但自閉癥在不同人身上的表現(xiàn)不一樣,他們對待治療的態(tài)度也截然不同。

Geschwind博士強調(diào),研究自閉癥的目標不是消除或“治愈”所有形式的自閉癥?！吧窠?jīng)多樣性有好處,”他說。 “你只治療那些想被治療的人,或者患有嚴重疾病、很難獨立運作的人。這與具有中度社交功能障礙的人非常不同?！?

從“冰箱媽媽”到DNA分析

自閉癥譜系障礙(ASD)包括一系列具有不同生物學原因的神經(jīng)發(fā)育障礙。ASD的癥狀包括難以進行適當?shù)纳缃换?、溝通技巧受損、重復運動(如搖擺或拍打)以及對感官刺激(如氣味或聲音)的敏感度增加。

1943年,兒童精神病學家Leo Kanner在醫(yī)學文獻中記錄了第一個明確定義的自閉癥病例。盡管 Kanner將自閉癥描述為一種“先天的”狀況,但當時流行的觀點沉浸在弗洛伊德心理學中,認為它是受環(huán)境影響的,是由冷漠的養(yǎng)育方式引起的。這種所謂的“冰箱媽媽”理論在1970年代“失寵”之前引起了家長們的焦慮,因為越來越多的證據(jù)表明自閉癥至少部分是遺傳的。

那時的基因研究依賴于譜系,即說明疾病是怎樣在整個家庭中發(fā)生的。對的研究顯示,自閉癥具有很強的遺傳成分,對“一級親屬”——父母和兄弟姐妹——的觀察表明,這些家庭成員經(jīng)常表現(xiàn)出“亞臨床”自閉癥癥狀,即癥狀尚未嚴重到進行醫(yī)學診斷。

雖然這些研究可以表明自閉癥的遺傳基礎,但他們無法確定病情所涉及的特定基因。當時可用的DNA技術“無法以任何合理的分辨方法研究整個基因組”,Geschwind博士說,

研究人員面臨的另一個障礙在于自閉癥的遺傳異質性,這意味著不同人的癥狀可能會因不同基因所導致。 “導致某種疾病不同類型的基因越多,需要統(tǒng)計的樣本就越大,”Geschwind博士說。 “早期的樣本不夠大,所以無法找到重復的結果。”

為了擴大自閉癥患者及其家人的基因樣本庫,Geschwind博士和同事于2001年與Cure Autism Now Foundation合作建立了自閉癥遺傳資源交換中心。這是由研究人員、公共和私人資金以及家庭組成的獨特合作,由自閉癥兒童的父母推動和監(jiān)督。

該合作使研究人員能夠共享從患者身上收集的生物樣本,并在更多的患者和非自閉癥家庭成員中尋找遺傳標記。這種類型的互動有助于改變對自閉癥原因的研究前景,并為當今正在進行的許多類似合作奠定了基礎。

尋找基因

大約在同一時間,基因技術發(fā)展到了這樣的程度:研究人員無須費力地每次只測試一個基因;檢查整個基因組的方法變得更快、更便宜、且更易獲得。全基因組調(diào)查與納入數(shù)千名患者的研究相結合,揭示了許多有前景的候選基因。

遺傳缺陷導致自閉癥有兩種方式。一種是破壞在大腦發(fā)育中起重要作用的單個基因。 “這些通常與許多發(fā)育障礙有關,”Geschwind博士說。 “如果你把發(fā)育想象成軌道上的火車,這些巨大的突變會讓火車脫離軌道?！?

Geschwind博士說,大約20%的自閉癥病例是由單基因突變引起的。這些通常伴有其他發(fā)育異常,例如x染色體易裂癥或Rett綜合征。它們通常在人體中自發(fā)產(chǎn)生,而不是從父母那里遺傳而來。

其他80%的自閉癥病例可能是由于多種基因變化的組合。同樣,研究人員通過更多樣本幫助梳理基因組,尋找在自閉癥病例中更頻繁出現(xiàn)的異常。

對這些基因的分析顯示了某些共同的功能。例如,一些突變會影響幫助腦細胞之間互相接觸,叫作突觸信號的過程。突觸是兩個腦細胞之間的連接點; 突觸上的信號使大腦區(qū)域之間形成連接。

突觸信號的中斷可以改變大腦處理社交提示或感官刺激的方式。Geschwind博士指出,這種突變在整個進化過程中一直存在,因為它們在某些情況下是有益的。

“這些基因增加了人們對自閉癥和相關疾病的易感性,因為它們影響大腦發(fā)育,”他說。 “由于這些遺傳因素,大腦的發(fā)育和運作略有不同,這些差異可以提供認知優(yōu)勢,例如增加對細節(jié)的關注?！?

他說,遺傳異質性“與自閉癥所代表的極其廣泛的范圍相一致,從那些相對于神經(jīng)典型(神經(jīng)普通)的個體而言具有特殊才能的人,到那些具有重大認知和行為挑戰(zhàn)的人?！?

“當我們談論自閉癥時,必須認識到這一點——現(xiàn)在我們比以往任何時候都更清楚這不是一個單一的條件。 然而,了解遺傳原因可以幫助我們確定療法,從而減輕負擔并提高生活質量,這才是最終目標?！?

最新的研究方法使Geschwind博士和同事能夠同時研究多個基因變化,像一個關系網(wǎng)。通過創(chuàng)建遺傳相互作用圖,他們能夠了解基因如何相互影響。許多自閉癥相關的基因似乎都進入了相同的分子途徑。準確了解這些途徑如何推動大腦發(fā)育將有助于研究人員找到針對自閉癥的靶向治療方法。

“我們的診斷越具體,就越能將自閉癥推向主流醫(yī)療,”Geschwind博士解釋說,這種情況是由其癥狀而非病因來定義的,這使得認識到不同的人有不同的原因導致其癥狀變得更加重要。

“了解誰會從治療中受益才是關鍵,”他說。