上篇《八一八調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的那些事兒》我們分享了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)發(fā)展、分型及其與臨床相關(guān)疾病的關(guān)系。今天我們將詳細(xì)闡述調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的具體臨床應(yīng)用及其意義。                            

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）是一類具有誘導(dǎo)免疫耐受的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，通過控制和協(xié)調(diào)體內(nèi)效應(yīng)性T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹狀細(xì)胞及B細(xì)胞等的免疫反應(yīng)，保持免疫細(xì)胞之間的平衡，下調(diào)機(jī)體對(duì)外來或自身抗原的應(yīng)答水平。Treg在免疫耐受、維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)、腫瘤免疫、感染免疫等生理和病理過程中起著重要作用。

圖1. Treg免疫抑制作用機(jī)制

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與疾病

1. Treg與腫瘤

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)維持免疫耐受性至關(guān)重要，在腫瘤中大量存在，它們中的大多數(shù)被吸引到腫瘤組織，局部擴(kuò)張并分化為 Treg 細(xì)胞亞群，該亞群強(qiáng)烈抑制腫瘤抗原特異性效應(yīng) T 細(xì)胞的激活和擴(kuò)張。目前正在臨床測(cè)試幾種針對(duì)Treg 細(xì)胞的癌癥免疫療法，包括 Treg 細(xì)胞的消耗清除。此外，免疫檢查點(diǎn)阻斷所帶來的臨床益處，例如抗 CTLA-4 單克隆抗體治療，部分歸因于腫瘤組織中Treg 細(xì)胞的消耗。因此，建立最佳策略來減少 Treg 細(xì)胞或減弱它們?cè)谀[瘤組織中的抑制活性，同時(shí)激活和擴(kuò)大腫瘤特異性效應(yīng)T細(xì)胞，有助于機(jī)體對(duì)腫瘤的清除并明顯改善腫瘤患者的預(yù)后。

圖2. 腫瘤微環(huán)境中的Treg

腫瘤患者常存在免疫功能抑制的情況，常表現(xiàn)為 Treg表達(dá)增加，而且越是晚期患者免疫功能越受限。Treg相對(duì)高表達(dá)提示患者免疫功能受損、可能處于腫瘤進(jìn)展期或治療療效較差、預(yù)后不佳；Treg相對(duì)低表達(dá)提示機(jī)體免疫抗腫瘤期、治療療效較好或預(yù)后較好。臨床隨訪中動(dòng)態(tài)檢測(cè)Treg細(xì)胞有助于腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)。如Treg細(xì)胞持續(xù)升高，預(yù)示腫瘤可能復(fù)發(fā)。腫瘤患者經(jīng)手術(shù)，放療或化療后常出現(xiàn)免疫功能受到抑制的現(xiàn)象。治療后，Treg細(xì)胞降低慢或持續(xù)高表達(dá)的患者預(yù)后較差。相反，提示預(yù)后較好。

2. Treg與移植

誘導(dǎo)器官移植受者對(duì)供者抗原的免疫耐受是防治同種異型移植排斥反應(yīng)的最理想途徑。免疫耐受形成的主要機(jī)制之一包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)的克隆抑制等。監(jiān)控并調(diào)控Treg表達(dá)對(duì)降低排斥或感染再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，提高移植器官的長(zhǎng)期存活有著重要意義。

Treg相對(duì)高表達(dá)提示患者處于免疫抑制狀態(tài)，提示移植后發(fā)生免疫排斥反應(yīng)可能性較低、免疫抑制劑使用過量或者感染風(fēng)險(xiǎn)增加；Treg相對(duì)低表達(dá)提示免疫抑制劑應(yīng)用不足、提示移植后發(fā)生免疫排斥反應(yīng)可能性增加。因此監(jiān)控并調(diào)控Treg表達(dá)能夠指導(dǎo)免疫抑制劑的使用，控制免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生，改善移植患者整體預(yù)后。

3. Treg與感染

很多反復(fù)或嚴(yán)重感染患者以及常規(guī)治療效果不佳的感染患者，常存在免疫功能抑制的情況，表現(xiàn)為Treg細(xì)胞增加。對(duì)于Treg細(xì)胞檢測(cè)異常的患者，臨床在進(jìn)行抗感染的同時(shí)，還應(yīng)考慮免疫調(diào)節(jié)治療，解除免疫抑制。此外，Treg細(xì)胞檢測(cè)還可以作為重癥感染患者預(yù)后判定的重要指標(biāo)，若患者的 Treg細(xì)胞持續(xù)處于高位，則預(yù)后不佳。長(zhǎng)期的激素或免疫抑制劑治療往往會(huì)導(dǎo)致免疫功能受到抑制，引發(fā)機(jī)會(huì)性感染或腫瘤。臨床可以通過Treg細(xì)胞檢測(cè)來監(jiān)測(cè)患者的免疫功能，預(yù)防上述藥物可能帶來的副作用。

圖3. 免疫抑制不利于感染性疾病的恢復(fù)和預(yù)后

4. Treg與自身免疫性疾病

自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、天皰瘡、特發(fā)性血小板減少性紫癜、干燥綜合征等等患者的免疫功能亢進(jìn)，Treg相對(duì)高表達(dá)提示患者處于免疫抑制狀態(tài)，提示免疫抑制劑使用過量或者感染風(fēng)險(xiǎn)增加；Treg相對(duì)低表達(dá)提示免疫抑制劑應(yīng)用不足、提示自身免疫性疾病發(fā)病期。因此監(jiān)控并調(diào)控Treg表達(dá)能夠指導(dǎo)免疫抑制劑的使用，控制亢進(jìn)的免疫功能，改善自身免疫性疾病患者整體預(yù)后。

5. Treg與異常妊娠

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：部分原因不明的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的外周血 Treg細(xì)胞明顯降低，免疫抑制功能受損，亢進(jìn)的免疫不利于受精卵在母體穩(wěn)固的著床或發(fā)育，因此提示臨床進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的表達(dá)，緩解亢進(jìn)的免疫功能。

早產(chǎn)：正常妊娠中晚期孕婦，外周血中Treg細(xì)胞增加，提示妊娠期母體免疫功能處于一種免疫抑制狀態(tài)，這有利于胎兒的保護(hù)。隨著妊娠的進(jìn)展，這種抑制有一定程度的下降，可能與分娩發(fā)動(dòng)有關(guān)。早產(chǎn)產(chǎn)婦 Treg細(xì)胞表達(dá)降低，免疫功能相對(duì)增強(qiáng)，失去了對(duì)胎兒的免疫保護(hù)作用，因此不能維持正常妊娠，母體的這種免疫功能亢進(jìn)可能是早產(chǎn)的一個(gè)重要原因。

針對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的治療策略

隨著對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在疾病中的作用認(rèn)識(shí)的深入，靶向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫治療也成為重要的治療手段，多項(xiàng)針對(duì)調(diào)節(jié)性Ｔ細(xì)胞的受體、胞內(nèi)信號(hào)及腫瘤微環(huán)境相關(guān)分子的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。

圖4. 針對(duì)Treg的治療手段

Treg細(xì)胞幫助我們機(jī)體維持免疫平衡、保持健康，相信在未來能夠成為臨床評(píng)價(jià)免疫功能的有力指標(biāo)。

Treg的檢測(cè)

高通量多參數(shù)流式細(xì)胞儀可以快速、準(zhǔn)確地檢測(cè)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，并且利用細(xì)胞表面或胞內(nèi)不同的標(biāo)志可以對(duì)Treg細(xì)胞的數(shù)量、亞型、活化狀態(tài)、功能等進(jìn)行全面的檢測(cè)分析。

圖5. Agilent NovoCyte流式細(xì)胞儀配套試劑檢測(cè)Treg結(jié)果示意圖