肝臟作為人體重要器官，通常具有代謝功能、解毒功能、分泌膽汁、儲(chǔ)存功能以及凝血和免疫功能。這些功能相互協(xié)作，共同維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。然而近幾年肝癌成為了威脅人類健康的重大隱患。很多時(shí)候肝癌一旦確診就是噩耗，即為肝癌晚期，此時(shí)對(duì)于家庭與個(gè)人來(lái)說(shuō)都是沉重的打擊，難道就沒(méi)有治療方法了嗎?肝癌晚期怎么辦?易甘泰®釔90微球注射液讓不少人看到了新希望。

原發(fā)性肝癌是全球重大健康挑戰(zhàn)，其中肝細(xì)胞癌(HCC)尤為突出，其發(fā)病率位居全球惡性腫瘤第六位，致死率位列癌癥相關(guān)死亡第三位[1]。臨床數(shù)據(jù)顯示，初診時(shí)僅少數(shù)患者符合根治性治療標(biāo)準(zhǔn)(如消融術(shù)、切除術(shù)和肝移植術(shù))。無(wú)法接受根治治療的患者目前主要采用免疫治療、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞和釔-90(Y90)選擇性內(nèi)放射治療等姑息性治療手段[2-4]。2022版BCLC指南對(duì)選擇性內(nèi)放射治療(SIRT)的適應(yīng)癥進(jìn)行了嚴(yán)格限定：僅推薦用于單發(fā)腫瘤直徑<8cm、Child-Pugh A級(jí)、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分0/1分的BCLC 0期和A期患者[5]。這一限制主要基于現(xiàn)有III期臨床研究結(jié)果——與索拉非尼單藥或聯(lián)合方案相比，SIRT未能顯示出顯著生存獲益[6,7]。但值得商榷的是，這些研究在設(shè)計(jì)上存在明顯局限：既未考慮個(gè)體化劑量測(cè)定的重要性，也缺乏系統(tǒng)的劑量學(xué)參數(shù)分析[8]。

近期，一項(xiàng)來(lái)自巴西的單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)：釔-90(SIRT)治療肝癌時(shí)，當(dāng)腫瘤吸收劑量>138.8Gy，患者客觀緩解率提升85%(p=0.003)。這意味著精準(zhǔn)劑量控制可能將晚期肝癌的姑息治療轉(zhuǎn)化為根治機(jī)會(huì)。

正文

研究納入2014年11月至2023年4月期間接受治療的27例患者(共58個(gè)靶病灶)。通過(guò)影像軟件分析患者劑量分布特征，評(píng)估治療后臨床及影像學(xué)反應(yīng)，并采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法驗(yàn)證吸收劑量與腫瘤客觀緩解的相關(guān)性。劑量計(jì)算方法：體表面積法(BSA)20例，分區(qū)法5例，MIRD法2例。

靶病灶的更高吸收劑量與改善的客觀緩解率顯著相關(guān)

表 1 客觀緩解與腫瘤體積分析

對(duì)客觀緩解、腫瘤體積和其他吸收劑量參數(shù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)(表1)，發(fā)現(xiàn)正常肝臟的平均體積為1630.9毫升(± 536.5)，平均劑量為27.5Gy。在研究的58個(gè)病變中，42個(gè)(72.4%)顯示了客觀緩解。該組病變的平均吸收劑量為138.8Gy，而未顯示客觀緩解的病變吸收劑量為74.5Gy(p=0.003)。

在所有研究的靶病變中，達(dá)到客觀緩解與D30為165.9Gy(p=0.021)、D50為109.4Gy(p=0.001)和D70為68.8Gy(p=0.021)呈正相關(guān)。在BCLC C分型的患者中，顯示客觀緩解的病變(19/31)平均體積為311.3毫升(無(wú)客觀緩解的為181.4毫升，p=0.5)，平均吸收劑量為115.9Gy，而未顯示客觀緩解的病變?yōu)?7.2Gy(p=0.024)。

吸收病變劑量標(biāo)準(zhǔn)差的Pearson相關(guān)性表明，最大和平均吸收劑量的值越高，D70、D50和D30之間的變異性越大(分別為R=0.513和R=0.957，p<0.001)。

圖1：基于平均劑量(左)與釔90攝取量(右)區(qū)分客觀緩解效能

通過(guò)ROC曲線對(duì)平均使用劑量、D30、D50和D70參數(shù)的客觀緩解效能進(jìn)行評(píng)估(圖1、表2)。結(jié)果顯示，所有劑量學(xué)參數(shù)的曲線下面積(AUC)均大于0.7，其中D30的AUC最高(0.734)，臨界值為71Gy，敏感性為76.2%，特異性為56.2%。平均劑量的AUC為0.707，臨界值為89.5Gy，敏感性為61.9%，特異性為68.7%。這些數(shù)據(jù)表明，達(dá)到更高劑量閾值與更佳臨床結(jié)局相關(guān)，證實(shí)劑量-反應(yīng)關(guān)系對(duì)優(yōu)化治療方案具有關(guān)鍵意義。

表2：基于平均劑量和Y90攝取的客觀緩解效能分析。

以往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，釔90微球的治療劑量具有關(guān)鍵影響。2012年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，接受90Y SPECT/CT劑量評(píng)估并超過(guò)91Gy的患者，都符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)，顯示出較好的治療反應(yīng)[9,10]。一項(xiàng)研究通過(guò)AUC劑量-體積直方圖對(duì)樹(shù)脂微球的劑量閾值進(jìn)行分析，確定了61Gy的閾值用于預(yù)測(cè)腫瘤控制，具有較高的特異性和敏感性[11]?；赟ARAH試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤吸收劑量超過(guò)100Gy的患者疾病控制率較高，且生存期顯著延長(zhǎng)[12]。還有研究提出，SIRT治療時(shí)，腫瘤吸收劑量應(yīng)保持在100到120Gy之間，而肝臟的標(biāo)準(zhǔn)劑量應(yīng)低于40Gy[13]。

近年來(lái)，個(gè)性化劑量學(xué)逐漸成為肝癌治療的趨勢(shì)，特別是在樹(shù)脂微球治療中。研究顯示，增加腫瘤吸收劑量能顯著改善治療效果且不增加安全風(fēng)險(xiǎn)[14]。一項(xiàng)關(guān)于Y90治療的國(guó)際專家建議文件提出，個(gè)性化劑量學(xué)模型是治療成功的關(guān)鍵，建議非腫瘤性質(zhì)的肝臟區(qū)域的平均吸收劑量應(yīng)≤40Gy，而腫瘤的最小治療劑量應(yīng)為100-120Gy [15]。研究顯示，腫瘤治療的劑量學(xué)閾值不僅依賴于劑量本身，還與治療過(guò)程中微球的分布和腫瘤的異質(zhì)性密切相關(guān)。在接受大于120Gy治療的病變中，mRECIST反應(yīng)與生存期之間的關(guān)系更為顯著，提示更高的劑量可能帶來(lái)更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期[16]。之后的研究進(jìn)一步確認(rèn)，樹(shù)脂微球的劑量閾值與治療反應(yīng)呈現(xiàn)顯著的關(guān)聯(lián)，高劑量治療能夠顯著提高完全反應(yīng)率和敏感性[17]。但值得注意的是，雖然這些劑量閾值有一定的普遍性，但仍受腫瘤大小、壞死程度以及栓塞技術(shù)等因素的影響，因此，每個(gè)病例的劑量學(xué)參數(shù)需要根據(jù)具體情況進(jìn)行個(gè)性化調(diào)整。

最新研究為SIRT的精準(zhǔn)應(yīng)用提供了新證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，個(gè)體化劑量方案可顯著提高HCC患者的治療應(yīng)答率。疾病控制組患者的腫瘤吸收劑量顯著高于疾病進(jìn)展組。此外，在確保腫瘤應(yīng)答劑量(TR)的同時(shí)，通過(guò)精確控制正常肝組織受照劑量，可有效保護(hù)健康肝實(shí)質(zhì)免受放射性損傷[12,18]。這些發(fā)現(xiàn)促使全球介入治療學(xué)界加強(qiáng)了對(duì)放射栓塞劑量學(xué)的深入研究，日益認(rèn)識(shí)到量化吸收劑量及其與腫瘤應(yīng)答、生存改善相關(guān)性對(duì)個(gè)體化治療的重要性。建立基于特定人群參數(shù)的劑量閾值標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)改變現(xiàn)有治療范式具有重大意義。

本研究深入探討了釔90微球選擇性內(nèi)放射治療(SIRT)在肝細(xì)胞癌(HCC)患者中的劑量學(xué)反應(yīng)。通過(guò)對(duì)不同患者特征和肝臟疾病程度的分析，為現(xiàn)有治療方案提供了基于劑量的個(gè)性化治療建議，并對(duì)疾病控制和治療反應(yīng)做出了預(yù)測(cè)。研究還特別關(guān)注了劑量學(xué)參數(shù)與客觀緩解的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在接受釔90微球的患者中，高吸收劑量通常與更高的治療反應(yīng)率相關(guān)。研究表明，D30、D50、D70等劑量學(xué)指標(biāo)與客觀緩解呈正相關(guān)，強(qiáng)調(diào)在治療計(jì)劃中精準(zhǔn)計(jì)算劑量的重要性。此外，腫瘤的異質(zhì)性及微球分布對(duì)治療效果具有重要影響，因此，在制定治療方案時(shí)，必須考慮這些因素。

隨著釔90微球技術(shù)的提升和相關(guān)研究的開(kāi)展，劑量學(xué)數(shù)據(jù)不斷擴(kuò)充。通過(guò)劑量-反應(yīng)分析可以發(fā)現(xiàn)，個(gè)性化治療在肝細(xì)胞癌治療中具有重要作用。研究強(qiáng)調(diào)了樹(shù)脂微球SIRT治療肝細(xì)胞癌時(shí)個(gè)體化劑量測(cè)定的重要性。通過(guò)量化吸收劑量并明確其與腫瘤反應(yīng)的關(guān)系，可制定精準(zhǔn)治療策略以提升療效，甚至可能將姑息治療轉(zhuǎn)化為根治性治療。這些發(fā)現(xiàn)為劑量調(diào)整提供了重要依據(jù)，并凸顯了該領(lǐng)域進(jìn)一步研究的必要性。

未來(lái)的研究可以結(jié)合新的生物標(biāo)志物，如分子譜和組織病理學(xué)分級(jí)，進(jìn)一步細(xì)化個(gè)性化治療方案，并為每位患者設(shè)定不同的劑量學(xué)閾值。這些努力將為個(gè)體化治療提供理論依據(jù)，并有助于推動(dòng)該領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。

肝癌晚期怎么辦?在面對(duì)肝癌晚期，患者與家屬一定不要輕易放棄，現(xiàn)在醫(yī)學(xué)在不斷進(jìn)步，更新的治療手段，像易甘泰®釔90微球注射液已經(jīng)在臨床上取得了一定的成績(jī)，因此多一絲希望，保持良好的心態(tài)面對(duì)肝癌。

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