多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma,MM)是血液系統(tǒng)第二大惡性腫瘤，好發(fā)于老年人，其特征為惡性漿細(xì)胞不可控的進(jìn)展性增生。該病可降低患者對感染的抵抗力，造成嚴(yán)重骨?。ò橛泄峭?、病理性骨折和高鈣血癥）、貧血、腎功能衰竭、神經(jīng)并發(fā)癥和高粘滯綜合征，而疾病的進(jìn)展將最終導(dǎo)致死亡。

一、骨髓瘤的治療療效不斷提升

我國每年新增至少6萬例多發(fā)性骨髓瘤患者，大多數(shù)患者生存期僅3-5年。近年來，一方面，隨著蛋白酶體抑制劑（硼替佐米為代表）、新免疫調(diào)節(jié)劑（來那度胺為代表）、單克隆抗體（CD38單抗）等新藥的出現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤患者的治療效果及生存期得到了很大的提高，10年以上的生存成為更多骨髓瘤治療中心的治療目標(biāo)；另一方面，隨著對多發(fā)性骨髓瘤的不斷深入研究，對其分子機(jī)制的了解，對患者的預(yù)后判斷更加準(zhǔn)確，進(jìn)一步指導(dǎo)了骨髓瘤患者的精準(zhǔn)治療。

二、難治復(fù)發(fā)型骨髓瘤治療仍然面臨挑戰(zhàn)

然而，盡管如此，仍有部分極高危的患者，腫瘤突破了一道又一道治療防線，最終發(fā)展成為復(fù)發(fā)難治的類型，其中進(jìn)展最快。惡性度最高的是：漿細(xì)胞白血病，也就是骨髓瘤細(xì)胞廣泛侵犯骨髓，乃至大量釋放入血液，在血液中就能檢測到大量惡性漿細(xì)胞。不少漿細(xì)胞白血病是從前期經(jīng)過多線治療后耐藥的多發(fā)性骨髓瘤發(fā)展而來的，而且往往還攜帶有兩個以上特定的惡性遺傳學(xué)特征，被稱為“雙打擊”，因此治療極為困難，進(jìn)展期的漿細(xì)胞白血病往往發(fā)展數(shù)月即可產(chǎn)生致命風(fēng)險。

三、治療案例

近日高博醫(yī)療集團(tuán)北京博仁醫(yī)院胡凱主任團(tuán)隊接診到一例七線治療及自體造血干細(xì)胞移植后的難治復(fù)發(fā)進(jìn)展期漿細(xì)胞白血病患者。患者既往經(jīng)過正規(guī)的治療，但從未完全緩解。面對這樣進(jìn)展迅速，腫瘤惡性度高的患者，該如何選擇下一步治療？

1，確診，規(guī)范化治療效果差

患者，女，35歲，2年余前（2018-8）無明顯誘因出現(xiàn)進(jìn)行性加重的骶髂關(guān)節(jié)疼痛、乏力。2018-11至昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，完善檢查：IgG 110.00g/L，λ輕鏈119.0g/L。血清及尿免疫固定電泳均提示：IgG-λ型M蛋白。骨髓細(xì)胞學(xué)示：漿細(xì)胞異常增生。流式細(xì)胞分型:異常漿細(xì)胞13.41%，符合漿細(xì)胞腫瘤表型；外周血異常漿細(xì)胞14%；骶椎平掃示：骶椎、腰椎、髂骨多發(fā)病變?？紤]診斷“多發(fā)性骨髓瘤IgGλ型DS分期 Ⅲ期”。隨后開始長達(dá)2年的治療（外院治療經(jīng)過如下）：

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2，轉(zhuǎn)入北京博仁醫(yī)院，入院評估

入科后患者乏力明顯，未訴明顯骨痛。查體可見面色蒼白，呈中度貧血貌。心肺腹查體尚無異常體征。血常規(guī)提示：白細(xì)胞3.06*10^9/L ，血紅蛋白71g/L ，血小板25*10^9/L，血生化顯示：肌酐59.5umol/L，白蛋白32.1g/L，球蛋白60.2g/L，血鈣1.85mmol/L；骨髓瘤相關(guān)檢測：骨髓穿刺形態(tài)可見69%的骨髓瘤細(xì)胞（圖1），血涂片可見28% 骨髓瘤細(xì)胞骨髓的流式細(xì)胞學(xué)分析可見53% 骨髓瘤細(xì)胞，表達(dá)CD38，CD138，CD56，BCMA，CS1（圖2）。血清腫瘤相關(guān)的M蛋白和輕鏈蛋白也顯著升高。染色體未見異常，F(xiàn)ISH示: 1q21基因位點(diǎn)擴(kuò)增陽性，IGH/MAF基因位點(diǎn)融合陽性,其余檢測結(jié)果均為陰性。腫瘤靶向基因突變二代測序顯示：TP53 ；KRAS；BRAF；SETD2；CYLD；PRDM1；ATRX；SRCAP；ANK2變異。腹部CT示：左肋骨、右側(cè)髂骨和骶骨骨異常，結(jié)合病史，符合多發(fā)性骨髓瘤表現(xiàn)。

圖1 

圖2

3，思考

（1）患者治療過程為何如此艱難？    

患者是一例較少見的青年發(fā)病的骨髓瘤，起病時腫瘤負(fù)荷就較重，分期較晚。前期確診后的治療先后經(jīng)歷了硼替佐米為核心，來那度胺為核心的規(guī)范的多藥聯(lián)合治療，疾病雖然在一定程度上得到了控制，但緩解深度始終不夠。后續(xù)在多次多線化療后達(dá)到部分緩解的情況下，為了進(jìn)一步獲得深度緩解，進(jìn)行了自體造血干細(xì)胞移植。整體來看前期治療比較規(guī)范。然而移植后在鞏固維持治療的前提下，疾病仍然出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展，說明腫瘤的耐藥特點(diǎn)突出。隨后患者采用了CD38單抗聯(lián)合泊馬度胺的新藥聯(lián)合治療，疾病依然持續(xù)進(jìn)展?；颊呷朐簳r已出現(xiàn)腫瘤快速進(jìn)展，高腫瘤負(fù)荷，外周血出現(xiàn)大量骨髓瘤細(xì)胞，達(dá)到了漿細(xì)胞白血病的程度。入院后的檢測發(fā)現(xiàn)，患者腫瘤細(xì)胞具有很多高危的生物學(xué)特征，包括染色體的異常（1q21擴(kuò)增，IgH/MAF融合）、基因突變（TP53，KRAS，BRAF等），這一系列的異常特征或可解釋患者如此艱難的治療過程。

（2） 患者下一階段的治療該如何選擇？

最近數(shù)年，隨著多發(fā)性骨髓瘤的研究不斷深入，治療手段也有了一些新的突破。除了令人矚目的CD38單克隆抗體（達(dá)雷妥優(yōu)單抗）的出現(xiàn)，另一重大進(jìn)展就是BCMA-CAR-T細(xì)胞免疫治療。其他新藥例如CS-1單抗（埃洛妥珠單抗），核輸出蛋白抑制劑（XPO1）等，但整體療效不如CD38單抗和BCMA-CAR-T。BCMA是特異性表達(dá)在漿細(xì)胞，漿母細(xì)胞，活化B細(xì)胞表面的蛋白分子。多發(fā)性骨髓瘤作為一種漿細(xì)胞腫瘤，也會表達(dá)BCMA，因此成為CAR-T細(xì)胞治療的目標(biāo)靶點(diǎn)。盡管國內(nèi)外，BCMA CAR-T治療骨髓瘤均處于臨床試驗階段，但就目前報道的數(shù)據(jù)來看，其有效率在70%以上，而且很多患者可以達(dá)到完全緩解。因此這一療法成為繼CD19 CAR-T治療B細(xì)胞淋巴瘤/白血病之后近期最有希望上市的細(xì)胞免疫療法。我們的這位患者由于前期已經(jīng)采用了CD38單抗治療且疾病仍然進(jìn)展，因此目前最有希望的治療方法就是BCMA-CAR-T治療。然而，本例患者如果選擇BCMA-CAR-T細(xì)胞治療還面臨以下困難：

①骨髓瘤進(jìn)展至漿細(xì)胞白血病階段，單純CAR-T治療后復(fù)發(fā)率高，該患者年輕，實現(xiàn)長遠(yuǎn)治愈難度大

②目前腫瘤負(fù)荷重，疾病進(jìn)展迅速，在等待CAR-T細(xì)胞制備之前疾病可能危及生命

③高腫瘤負(fù)荷CAR-T治療時可能發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)

④血液中腫瘤細(xì)胞過多，嚴(yán)重影響淋巴細(xì)胞采集，根本無法制備 CAR-T細(xì)胞

（3）千思萬慮，運(yùn)籌決策

根據(jù)患者上述情況，我們中心經(jīng)過討論，制定了以下治療策略：以治愈疾病為目標(biāo)，前期通過化療聯(lián)合BCMA CAR-T細(xì)胞治療爭取最大程度的緩解，后期橋接異基因造血干細(xì)胞移植。具體計劃：第一步，新藥方案化療，控制腫瘤進(jìn)一步進(jìn)展，減低腫瘤負(fù)荷來提高CAR-T治療成功率，降低風(fēng)險；第二步，從患者既往移植醫(yī)院調(diào)取當(dāng)年移植時剩余的造血干細(xì)胞，利用造血干細(xì)胞采集物中的淋巴細(xì)胞培養(yǎng)CAR-T細(xì)胞?？梢越鉀Q目前患者無法采集淋巴細(xì)胞的問題。第三步，積極處理CAR-T細(xì)胞治療中可能出現(xiàn)的溶瘤綜合征，細(xì)胞因子釋放綜合征，神經(jīng)毒性，感染等并發(fā)癥。第四步，積極進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植的供者篩選和體檢，為橋接移植做準(zhǔn)備。

（4）進(jìn)入治療，爭分奪秒

患者入院前在北京朝陽醫(yī)院就診，朝陽醫(yī)院骨髓瘤專家建議給予卡非佐米/泊馬度胺/地塞米松聯(lián)合化療。入我院后，我們評估這一方案一定程度上控制了腫瘤進(jìn)展，認(rèn)為有效，適合作為CAR-T治療前的橋接化療，于是繼續(xù)進(jìn)行了這一療程該方案的化療。化療后患者外周血漿細(xì)胞從28%降至11%。由于患者血里漿細(xì)胞仍高，并且剛接受地塞米松治療，淋巴細(xì)胞功能和數(shù)量都不適合采集來制備CAR-T細(xì)胞。

為了和快速進(jìn)展的疾病爭奪時間，在化療同時就利用患者既往移植后剩余的干細(xì)胞采集物，應(yīng)用上海雅科生物科技有限公司提供的BCMA慢病毒載體，進(jìn)行快速BCMA-CAR-T細(xì)胞制備。經(jīng)過一周的培養(yǎng)，CAR-T細(xì)胞制備完成，但是由于患者剩余造血干細(xì)胞中的淋巴細(xì)胞較少，且之前經(jīng)過反復(fù)冷凍，所以CAR-T培養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量較低，僅達(dá)到1.1×104/kg，較常規(guī)輸注劑量顯著減低?；颊呓?jīng)過常規(guī)預(yù)處理化療后，回輸了所有的BCMA-CAR-T細(xì)胞。

CAR-T細(xì)胞回輸后，患者和治療組醫(yī)生都在密切觀察體溫變化，觀察可能出現(xiàn)的細(xì)胞因子釋放反應(yīng)，期盼CAR-T如期擴(kuò)增并發(fā)揮作用。然而，患者回輸細(xì)胞后的一周內(nèi)無明顯發(fā)熱，也沒有細(xì)胞因子釋放反應(yīng)的跡象。隨后進(jìn)行的第7天的CAR -T細(xì)胞監(jiān)測也證實，CAR-T細(xì)胞并未擴(kuò)增。

面對CAR-T細(xì)胞早期擴(kuò)增不良，治療面臨失敗的問題，我們治療組開展討論，并廣泛查閱文獻(xiàn)資料。有研究顯示，骨髓瘤治療相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)藥物：來那度胺、泊馬度胺等有增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞細(xì)胞因子釋放，刺激CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增的作用。

（5）峰回路轉(zhuǎn)，柳暗花明

在與患者及家屬充分溝通，取得信任和理解后，我們在患者CAR-T細(xì)胞輸注后第9天，開始給予患者泊馬度胺4mg每日一次口服。患者口服泊馬度胺第4天，開始出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)檢查基本排除感染后，考慮發(fā)熱為CAR-T相關(guān)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）?；颊咦罡唧w溫達(dá)40℃，監(jiān)測CAR-T細(xì)胞出現(xiàn)了明顯的擴(kuò)增，細(xì)胞因子水平迅速升高，患者同時出現(xiàn)了輕度的低氧血癥，綜合CRS反應(yīng)評級達(dá)2級?；颊逤AR-T細(xì)胞擴(kuò)增，細(xì)胞因子分泌水平動態(tài)變化如圖3a，3b。隨后經(jīng)過非甾體類藥對癥治療，患者CRS反應(yīng)逐漸平息，治療過程中沒有出現(xiàn)ICANS(免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)毒性綜合征)。

圖3a  T細(xì)胞抗原受體載體基因定量/CAR T擴(kuò)增趨勢圖

圖3b 細(xì)胞因子四項變化趨勢圖

患者接受BCMA-CAR-T治療后29天，復(fù)查骨髓，外周血情況，形態(tài)學(xué)檢查和流式細(xì)胞學(xué)檢查提示腫瘤細(xì)胞均消失，治療前后對比如圖4?；颊吖撬枇鱿嚓P(guān)的M蛋白也顯著下降。綜合評估，治療后60天達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR）。經(jīng)過1月的休養(yǎng)，患者身體狀況得到明顯改善。目前完善了相關(guān)準(zhǔn)備，患者順利入移植倉，準(zhǔn)備接受異基因造血干細(xì)胞干細(xì)胞移植，向治愈疾病進(jìn)一步努力。

治療前骨髓形態(tài) （  注：★  表示漿細(xì)胞）      

治療后骨髓形態(tài)  

治療前骨髓流式

治療后骨髓流式

圖4 治療前后骨髓形態(tài)及流式細(xì)胞檢測（異常漿細(xì)胞消失）

四、寫在診后

本例患者初步治療順利結(jié)束。作為復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)漿細(xì)胞白血病來說，實屬不易?；颊咦罱K治療有效，主要得益于BCMA CAR-T細(xì)胞，但是目前漿細(xì)胞白血病CAR-T治療仍面臨一些困難，主要是外周血腫瘤細(xì)胞過多對淋巴細(xì)胞采集的影響和治療后緩解期短暫，容易復(fù)發(fā)。本例患者采用既往剩余的自體干細(xì)胞進(jìn)行CAR-T培養(yǎng)獲得成功，可以解決部分患者無淋巴細(xì)胞可用的問題。此外對于年輕患者，治療后達(dá)到緩解期，橋接異基因造血干細(xì)胞移植，或可爭取治愈。本例患者在治療中出現(xiàn)了CAR-T細(xì)胞數(shù)量不足，擴(kuò)增不理想的問題。其實CAR-T治療后對其作用進(jìn)行調(diào)控一直是臨床研究的重要問題：反應(yīng)不足如何調(diào)強(qiáng)，反應(yīng)過激如何消減，都值得進(jìn)一步探索。本例患者使用對免疫調(diào)節(jié)藥物增強(qiáng)了CAR-T的反應(yīng)，發(fā)揮了較好的療效，同時這類藥物對骨髓瘤本身也有治療作用，這種方式為其他類似患者的治療帶來啟發(fā)。

專家簡介

胡凱

高博醫(yī)學(xué)（血液病）北京研究中心

北京博仁醫(yī)院血液四科（淋巴瘤）十病區(qū)主任

副主任醫(yī)師，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部博士，淋巴瘤專家

擅長：造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。尤其擅長整合新技術(shù)治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤及骨髓瘤；致力于CAR-T治療淋巴瘤及骨髓瘤的研究。

現(xiàn)任北京市醫(yī)學(xué)會血液委員會青年委員，中國老年學(xué)學(xué)會老年腫瘤專業(yè)委員會委員，中國健康管理協(xié)會健康科普專業(yè)委員會委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會造血干細(xì)胞移植及細(xì)胞治療專業(yè)委員會委員。第一作者或通信作者發(fā)表中英文論文30余篇，參編參譯著作5本。