摘要：目的系統(tǒng)評價連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease ，COVID-19 ）的療效情況，為COVID-19 臨床治療提供依據(jù)。方法計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、CBM、PubMed 及Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫，檢索時間截至2020 年5 月27 日。采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險工具對納入研究進行風(fēng)險評估及質(zhì)量評價，Stata 15 軟件進行Meta 分析，Begg’s 檢驗分析發(fā)表偏倚。結(jié)果最終納入7 項臨床療效研究，包括665 例COVID-19 患者。Meta 分析結(jié)果顯示，與西醫(yī)單獨治療相比，連花清瘟聯(lián)合西醫(yī)治療可明顯改善COVID-19 患者的主要臨床癥狀有效率[RR ＝1.24 ，95% CI （1.12 ，1.38 ），P＜0.05] ，CT 好轉(zhuǎn)情況[RR ＝1.14, 95% CI (1.02, 1.28 ），P ＜0.05] 及降低臨床轉(zhuǎn)重型比例[RR＝0.48 ，95% CI （0.31 ，0.72 ），P＜0.05]；此外，連花清瘟聯(lián)合治療可有效縮短COVID-19患者的發(fā)熱持續(xù)時間[SMD＝?0.87，95%CI（?1.22，?0.52），P＜0.05] 、臨床癥狀消失時間[SMD ＝?1.19 ，95% CI（?1.56 ，?0.82 ），P ＜0.05] 及住院時間[SMD ＝?0.61 ，95% CI （?0.91 ，?0.30 ），P＜0.05] 。結(jié)論連花清瘟作為輔助治療可有效改善COVID-19 患者的臨床癥狀及CT 好轉(zhuǎn)情況。

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19 ）自發(fā)現(xiàn)以來，疫情已蔓延至全球各國，成為國際關(guān)注的重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件[1] 。研究表明住院患者的病死率甚至高達13.9% [2] 。盡管越來越多的研究者努力探索COVID-19 有效的治療措施，但仍缺乏特異性的治療[3] 。中醫(yī)防治傳染病已有千年，并且在抗擊SARS 中發(fā)揮優(yōu)勢作用，新型冠狀病毒與SARS病毒有類似的基因組[4] ，因此有專家推測中醫(yī)可能對COVID-19有潛在的治療作用[5]。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的一系列診 療方案也強調(diào)了中醫(yī)對COVID-19治療的重要性[6]。目前對連花清瘟治療COVID-19臨床研究證據(jù)進行系統(tǒng)評價的研究較少，本研究通過文獻檢索已發(fā)現(xiàn)多項探討連花清瘟治療COVID-19臨床療效的研究。本研究共納入7項臨床療效研究[9-15] ，包括665例患者，用于評估連花清瘟聯(lián)合治療對COVID-19患者主要臨床癥狀有效率、CT改善率、臨床轉(zhuǎn)重型率、發(fā)熱持續(xù)時間、臨床癥狀消失時間及住院時間的療效，為臨床合理應(yīng)用提供更有說服力的依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻檢索

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、CBM、PubMed 和Cochrane Library 等中外文數(shù)據(jù)庫中有關(guān)連花清瘟治療COVID-19 的臨床隨機對照研究，檢索時間截至2020 年5 月27 日。中文檢索詞包括：（1 ）“新型冠狀病毒肺炎”O(jiān)R “2019冠狀病毒病”O(jiān)R “冠狀病毒肺炎”O(jiān)R “新冠肺炎”；（2 ）“連花清瘟”O(jiān)R “中藥”；（1 ）（2 ）用AND 連接。英文檢索詞包括：（1）“coronavirus disease 2019 ”O(jiān)R “COVID-19”O(jiān)R “2019-nCoV ”O(jiān)R “novel coronavirus pneumonia ”O(jiān)R “NCP ”，（2 ）“Lianhua Qingwen ”O(jiān)R “TraditionalChinese medicine ”，（1 ）（2 ）用AND 連接。

1.2文獻納入標準和排除標準

1.2.1納入標準（1 ）研究類型：臨床療效研究。（2）研究對象：COVID-19 患者。（3）診斷標準：根據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》。（4 ）患者基線均衡可比。（5 ）干預(yù)措施：治療組在對照組的基礎(chǔ)上給予連花清瘟或與其方劑成分相同的治療，包括連花清瘟單獨及聯(lián)合其他中藥治療。對照組采用對癥支持治療、抗病毒和抗菌等西醫(yī)單獨治療方案。（6 ）結(jié)局指標：包括主要臨床癥狀（發(fā)熱、乏力及咳嗽）有效率、CT 好轉(zhuǎn)情況、臨床轉(zhuǎn)重型情況、發(fā)熱持續(xù)時間、臨床癥狀消失時間及住院時間。

1.2.2排除標準（1 ）非臨床療效研究，如個案報告、病例系列研究等。（2 ）研究對象為疑似COVID-19 患者。（3 ）重復(fù)（病例）發(fā)表文獻。（4 ）無法獲得全文進行數(shù)據(jù)提取的文獻。

1.3資料提取和納入研究風(fēng)險評估及質(zhì)量評價

2 位研究者嚴格按照納入與排除標準進行文獻篩選，通過閱讀標題、摘要及全文逐步排除不符合文獻。數(shù)據(jù)提取包括：（1 ）研究的基本信息，包括第一作者、出版時間、研究樣本量及其人口學(xué)特征；（2 ）研究設(shè)計類型；（3 ）干預(yù)措施及時間；（4 ）研究結(jié)局指標及數(shù)據(jù)。采用Cochrane 偏倚風(fēng)險評估[7] 根據(jù)以下7 個項目進行風(fēng)險評估和方法學(xué)質(zhì)量評價：（1 ）隨機序列生成（選擇偏倚）；（2 ）分配隱藏（選擇偏倚）；（3 ）實施者與參與者盲法（實施偏倚）；（4 ）結(jié)果評估盲法（測量偏倚）；（5）不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)（失訪偏倚）；（6 ）選擇性報告結(jié)果（發(fā)表偏倚），（7 ）其他偏倚。本研究采用“+ ”“? ”和“? ”來回答項目問題進行風(fēng)險評估。如果納入的研究滿足＞4 個項目為低偏倚風(fēng)險，1 ～4 個項目為中度偏倚風(fēng)險，0 或1 個項目為高偏倚風(fēng)險[8] 。納入低至中度偏倚的研究進行分析。

1.4統(tǒng)計方法

Stata 15.1 軟件對納入文獻進行分析。計量資料（發(fā)熱持續(xù)時間、癥狀消失時間及住院時間）采用標準化均數(shù)差（SMD ）及95% CI 表示，計數(shù)資料（主要臨床癥狀有效率、CT 好轉(zhuǎn)率、臨床轉(zhuǎn)重型率）用相對危險度（RR ）及95% CI 表示。采用c 2 檢驗分析各研究間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（檢驗水準為α ＝0.1 ），P＞0.1或I2＜50%說明各研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型；P＜0.1或I2＞50%且在排除臨床異質(zhì)性后采用隨機效應(yīng)模型。各研究間若存在明顯異質(zhì)性則進行亞組分析，Begg’s檢驗分析發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果及特征

共檢索208篇文獻，剔重后獲得文獻196篇，根據(jù)納入與排除標準閱讀文獻題目及摘要初篩得文獻33篇，再進行全文閱讀，最終納入7個臨床研究[9-15]，均為中文研究，共665 例COVID-19 患者（治療組361 例，對照組304 例），單個研究樣本量在42 ～295 例。文獻篩選流程見圖1 ，納入研究基本信息見表1 。

2.2納入研究偏倚風(fēng)險評估及質(zhì)量評價

納入的7 項研究多個領(lǐng)域的偏倚風(fēng)險是低至中等的。所有研究均提供隨機序列生成產(chǎn)生方法，為隨機數(shù)字表法，2 項RCT 描述密封信封分配隱藏方法[10,13] ，由于COVID-19 為突發(fā)公共衛(wèi)生事件，所有研究的受試者和干預(yù)者均未使用盲法，納入研究風(fēng)險評估及方法學(xué)質(zhì)量評價見圖2 、表2 。

2.3Meta分析

2.3.1主要臨床癥狀有效率5 個研究[10-14] 報道了2 組的主要臨床癥狀有效情況。異質(zhì)性檢驗（I 2 ＝0% ，P ＝0.441 ）結(jié)果表明應(yīng)采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta 結(jié)果顯示，與西醫(yī)單獨治療比較，連花清瘟聯(lián)合治療可有效改善患者的臨床癥狀 [RR＝1.24，95% CI（1.12，1.38），P＜0.05]，見圖3。

2.3.2CT 好轉(zhuǎn)率5 個研究[10,12-15] 報告了2 組的CT 好轉(zhuǎn)例數(shù)。異質(zhì)性檢驗（I 2 ＝53.9% ，P＝0.07 ）結(jié)果表明應(yīng)采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta 結(jié)果顯示，與西醫(yī)單獨治療比較，連花清瘟聯(lián)合治療可改善COVID-19 患者的CT 好轉(zhuǎn)情況[RR ＝1.14 ，95% CI （1.02 ，1.28 ），P＜0.05] ，見圖4 。

2.3.3臨床轉(zhuǎn)重型率4 個研究[10-12,15] 報告了2組的臨床轉(zhuǎn)重型例數(shù)。異質(zhì)性檢驗（I 2 ＝10.8%，P ＝0.339 ）結(jié)果表明應(yīng)采用固定效應(yīng)模型進行分析。

M eta結(jié)果顯示，與西醫(yī)單獨治療比較，連花清瘟聯(lián)合治療可顯著降低COVID-19患者臨床轉(zhuǎn)重型比例[RR＝0.48，95% CI（0.31，0.72），P＜0.05]，見圖5。

2.3.4發(fā)熱持續(xù)時間3個研究[9-10,12]報告了2組的發(fā)熱持續(xù)時間。異質(zhì)性檢驗（I2＝0%，P＝0.437）結(jié)果表明應(yīng)采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta結(jié)果顯示，連花清瘟聯(lián)合治療較西醫(yī)單純治療可明顯縮短發(fā)熱持續(xù)時間，兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝?0.87，95% CI（?1.22，?0.52），P＜0.05]，見圖6。

2.3.5臨床癥狀消失時間3 個研究[9,12,14] 報告了兩組的臨床癥狀消失時間。異質(zhì)性檢驗（I 2＝0% ，P ＝0.410 ）結(jié)果表明應(yīng)采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta 結(jié)果顯示，連花清瘟聯(lián)合治療較西醫(yī)單純治療可明顯縮短臨床癥狀消失時間，2 組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD ＝?1.19，95% CI （?1.56 ，?0.82 ），P ＜0.05] ，見圖7 。

2.3.6住院時間4 個研究[9,12,14-15] 報告了2 組的住院時間。異質(zhì)性檢驗（I 2 ＝19.6% ，P＝0.292 ）結(jié)果表明 應(yīng)采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta結(jié)果顯示，連花清瘟聯(lián)合治療較西醫(yī)單純治療可明顯縮短住院時間，兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝?0.61，95% CI（?0.91，?0.30），P＜0.05]，見圖8。

2.4發(fā)表偏倚分析

Begg’s 檢驗結(jié)果顯示在納入分析主要臨床癥狀有效率、CT 好轉(zhuǎn)、臨床轉(zhuǎn)重型情況、發(fā)熱持續(xù)時間、臨床癥狀消失時間及住院時間的各研究間存在明顯發(fā)表偏倚的可能性較低（P ＞0.05 ），結(jié)果較為可靠，見圖9 。

3討論

新型冠狀病毒與SARS-CoV的遺傳基因序列相似度為70%，可引起與SARS-CoV極為相似的臨床癥狀[16]。中醫(yī)作為SARS的輔助治療措施對抗SARS- CoV病毒發(fā)揮重要作用，可有效縮短患者的住院時間，減少藥物引起副作用的發(fā)生并改善臨床癥狀[17-18]。然而，中醫(yī)對COVID-19的影響還不確定。

本研究通過系統(tǒng)評價分析了7 篇臨床療效研究證據(jù)，比較了連花清瘟聯(lián)合治療與西醫(yī)單獨治療COVID-19的臨床效果。研究表明連花清瘟治療在改善臨床癥狀和降低臨床轉(zhuǎn)重型比例方面具有顯著效果。雖然每個單獨Meta分析的樣本量相對較少，但分析結(jié)果均具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示了連花清瘟在改善COVID-19患者主要臨床癥狀有效及降低臨床轉(zhuǎn)重型方面有其獨特的臨床優(yōu)勢。值得注意的是，在本研究中，臨床癥狀和CT結(jié)果是獨立評估和單獨報告的，可能不適合將臨床和影像學(xué)的結(jié)果合并起來，因為它們是分別測量的。盡管在COVID-19治療方面的研究存在多樣性，但本研究發(fā)現(xiàn)了足夠的證據(jù)表明連花清瘟對COVID-19臨床癥狀和CT的改善有作用。此外，連花清瘟聯(lián)合治療可有效縮短COVID-19患者發(fā)熱持續(xù)時間、臨床癥狀消失時間及住院時間。連花清瘟作為一種常用的治療病毒性流感的中成藥，清瘟解毒、宣肺泄熱為其主要功效[19] ，具有廣譜抗病毒、抗菌、抗炎、增強免疫力以及退熱、止咳、祛痰和鎮(zhèn)痛等作用[20-21] ，作為中藥制劑在SARS疫情抗擊中發(fā)揮了重要作用。藥理學(xué)研究表明[22-23] ，在用于治療COVID-19時，連花清瘟可通過多成分、多靶點、多通路作用于冠狀病毒，其主要成分與Mpro、ACE2 有較好的結(jié)合能力，其機制可能與廣譜抗病毒、抑菌退熱、止咳化痰、調(diào)節(jié)免疫等作用有關(guān)。

盡管本Meta 分析有一些積極的發(fā)現(xiàn)，但仍存在一些局限性。首先，由于COVID-19 為突發(fā)公共衛(wèi)生事件，在一些研究中采用開放分配和缺乏對參與者實施盲法導(dǎo)致了高風(fēng)險偏倚。其次，研究僅使用納入文獻的匯總數(shù)據(jù)進行分析，無法單獨使用患者的數(shù)據(jù)。而COVID-19 的臨床表現(xiàn)主要從無癥狀感染的載體狀態(tài)發(fā)展到嚴重肺炎，因此對無癥狀攜帶者的研究有限。再者，對CT好轉(zhuǎn)的研究結(jié)果存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，可能與納入文獻包含1篇連花清咳顆粒有關(guān)，剔除分析后I 2 降低為48.5%。連花清咳顆粒與連花清瘟成分相同，具有宣肺泄熱、止咳化痰的功效，可明顯緩解咳嗽、咳痰等癥狀[10,15]。最后，所有的研究均是在中國進行的中文研究，由此可能會帶來語言偏倚。

綜上所述，本研究通過對已發(fā)表的連花清瘟聯(lián)合西醫(yī)治療COVID-19 的相關(guān)文獻進行分析，結(jié)論為該中藥聯(lián)合西醫(yī)治療COVID-19 有其獨特的臨床優(yōu)勢，能夠有效改善患者臨床癥狀、CT 好轉(zhuǎn)情況及降低臨床轉(zhuǎn)重型率、發(fā)熱持續(xù)時間、臨床癥狀消失時間及住院時間，具有較大的臨床應(yīng)用價值。