20世紀(jì)至今，糖尿病領(lǐng)域經(jīng)歷了“降糖→強(qiáng)化降糖→降糖目標(biāo)個(gè)體化→綜合考量患者特征→以患者為中心”的治療理念變化。但是，盡管糖尿病管理理念在不斷發(fā)展，降糖藥物也在更新迭代，中國糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)率也確有所提升，但仍然不足一半。針對這一現(xiàn)狀，上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科鄒大進(jìn)教授以生動形象的比喻，從不同的角度向大家闡述了糖尿病發(fā)生的原因，通過對發(fā)病機(jī)制的探索，希望與廣大醫(yī)務(wù)工作者、科研人員挖掘糖尿病治療的更多可能性。

糖平衡——血糖穩(wěn)態(tài)由核心調(diào)糖靶器官之間的相互協(xié)作來守護(hù)！

維持血糖穩(wěn)態(tài)是控糖的重要目標(biāo)，可什么是“血糖穩(wěn)態(tài)”呢？

鄒大進(jìn)教授告訴我們，血糖穩(wěn)態(tài)本質(zhì)上是我們?nèi)梭w維持葡萄糖在生理范圍內(nèi)的一種機(jī)制，失去這個(gè)機(jī)制，人體就不能生理性調(diào)控血糖，臨床上就表現(xiàn)為糖尿病患者常出現(xiàn)的高血糖、血糖波動大及低血糖頻發(fā)等，而正常人群的血糖范圍其實(shí)是相對狹窄的，大概在4.0mmol/L~6.0mmol/L。

血糖穩(wěn)態(tài)有賴于血糖穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)中多個(gè)靶器官與組織共同維持，比如肝臟、胰島、腸道、大腦、肌肉與脂肪等等，其中，肝臟、胰腺、腸道是核心調(diào)糖靶器官。那么怎樣才能將這么多的器官協(xié)調(diào)在一起，維持體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)呢？這就需要一個(gè)總體調(diào)控機(jī)制，當(dāng)血糖水平發(fā)生變化，該調(diào)控機(jī)制可感知相應(yīng)變化，進(jìn)而調(diào)動各個(gè)靶器官各司其職又相互協(xié)作，進(jìn)行血糖調(diào)節(jié)與平衡，以維持血糖穩(wěn)態(tài)（圖1）；一旦該調(diào)控機(jī)制失調(diào)，機(jī)體糖代謝就會發(fā)生紊亂，使得血糖升高，繼而出現(xiàn)各種并發(fā)癥。

圖1 人體存在一整套精密的血糖調(diào)節(jié)機(jī)制，維持人體的血糖穩(wěn)態(tài)

當(dāng)空腹血糖較低或進(jìn)食后血糖升高，健康人群的血糖調(diào)控機(jī)制運(yùn)作正常，通過核心調(diào)糖靶器官的協(xié)作穩(wěn)控血糖，所以無論吃多吃少，健康人群的血糖始終在穩(wěn)態(tài)范圍內(nèi)。但對于2型糖尿?。═2DM）患者，其穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的血糖調(diào)控機(jī)制已普遍受損，核心調(diào)糖靶器官的葡萄糖敏感性均顯著下降，調(diào)糖功能處于失控和紊亂狀態(tài)，具體表現(xiàn)為：在肝臟，肝糖原合成減少，輸出大量葡萄糖；在胰島，胰島α細(xì)胞胰高糖素釋放過多，胰島β細(xì)胞早相分泌延遲，胰島素分泌總量減少；在腸道，胰高糖素樣肽-1（GLP-1）分泌也相應(yīng)減少。因此，核心調(diào)糖靶器官對血糖變化的“自主應(yīng)答”完全失效，血糖穩(wěn)態(tài)自主調(diào)節(jié)失常，從而出現(xiàn)前面提到的糖尿病患者常有的臨床表現(xiàn)——高血糖、血糖波動大、低血糖頻發(fā)等。

細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的第一個(gè)關(guān)鍵酶——GK：葡萄糖調(diào)控第一步！

鄒教授指出，在維持“血糖穩(wěn)態(tài)”的過程中，有一個(gè)重要的酶——GK，它是細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的第一步。GK是調(diào)節(jié)血糖高與低的關(guān)鍵，分布在肝臟、胰島、腸道等核心調(diào)糖靶器官中，感知葡萄糖水平變化并轉(zhuǎn)換為各靶器官的調(diào)糖響應(yīng)，從而維持血糖穩(wěn)態(tài)（圖2）。

圖2 GK是核心調(diào)糖靶器官細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的第一個(gè)關(guān)鍵酶

在人體內(nèi)，GK存在三種構(gòu)象（圖3），如果將其比作河蚌，當(dāng)機(jī)體血糖偏低或正常時(shí)，GK不與葡萄糖結(jié)合，處于非活性超開放構(gòu)象，就像河蚌的開口完全打開；當(dāng)體內(nèi)葡萄糖濃度升高時(shí)，GK與葡萄糖結(jié)合，處于活性開放/閉合構(gòu)象，就像河蚌的開口閉合了一樣。當(dāng)GK與葡萄糖緊密結(jié)合，就會產(chǎn)生大量的葡萄糖-6-磷酸，這是合成肝糖原的原料，也是刺激 GLP-1分泌和胰島素分泌的主要源頭，同時(shí)，還能抑制胰高糖素的分泌，進(jìn)而使機(jī)體血糖下降至正常。

圖3 GK的三種構(gòu)像

指揮家——GK是血糖穩(wěn)態(tài)自主調(diào)節(jié)的核心！

GK作用的關(guān)鍵就在于調(diào)控核心調(diào)糖靶器官以維持血糖穩(wěn)態(tài)。

鄒教授說，GK就好比一個(gè)樂團(tuán)中的指揮家，而各個(gè)靶器官分別是各位小提琴、大提琴、小號等樂手，指揮家將各方協(xié)調(diào)起來，就變成一場和諧美妙的交響樂，而如果樂團(tuán)缺少指揮家或者指揮家技術(shù)不精，這些樂手在演奏時(shí)毫無頭緒、亂七八糟，如此一來，所奏樂曲就變成了一種噪音。

總體來說，GK的作用機(jī)制就是通過敏銳地識別體內(nèi)血糖的高低變化，實(shí)時(shí)調(diào)控各個(gè)靶器官作用以維持體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)。所以說， GK是葡萄糖代謝的關(guān)鍵酶，是維持血糖穩(wěn)態(tài)的“指揮家”。