視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。?/span>NMOSD）是一種由體液免疫參與的抗原-抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，臨床上主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的視神經(jīng)炎和急性脊髓炎，具有復(fù)發(fā)率高、致殘性高的特點，患者每一次難以預(yù)測的復(fù)發(fā)都有可能造成嚴(yán)重的神經(jīng)損傷和殘疾累積^[1-2]。因此，預(yù)防復(fù)發(fā)、降低疾病發(fā)作嚴(yán)重程度是改善NMOSD患者預(yù)后的重中之重。

臨床上約有70%~80%的NMOSD患者為AQP4 抗體（AQP4-IgG）陽性 ^[1]。血漿B細(xì)胞是AQP4-IgG的主要來源，NMOSD復(fù)發(fā)時，患者外周血B細(xì)胞亞群數(shù)量和AQP4-IgG滴度可反映發(fā)作的嚴(yán)重程度及預(yù)后^[3]。因此，耗竭外周血B細(xì)胞亞群、降低AQP4-IgG滴度對預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)、改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

伊奈利珠單抗是一款靶向CD19的B細(xì)胞耗竭劑，2022年3月經(jīng)中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于抗水通道蛋白4(AQP4)抗體陽性的NMOSD患者的治療，是全球唯一治療NMOSD的抗CD19單抗藥物，其優(yōu)越的臨床療效與安全性已在大型隨機對照III期臨床研究（N-MOmentum研究）中得到證實。

2022年10月26日~28日舉辦的第38屆歐洲多發(fā)性硬化癥治療和研究協(xié)會(ECTRIMS)大會上，公布了N-MOmentum研究的一項事后分析成果。研究者們探究了N-MOmentum研究中受試者外周血B細(xì)胞亞群數(shù)量和AQP4-IgG滴度的變化與NMOSD發(fā)作之間的關(guān)系，并對伊奈利珠單抗與NMOSD患者漿母細(xì)胞/漿細(xì)胞耗竭及AQP4-IgG下降的相關(guān)性做出分析^[3]。

N-MOmentum研究中，受試者們被隨機分配至治療組和安慰劑組，在第1天和第15天分別注射伊奈利珠單抗300mg和安慰劑(隨機對照期)，隨后每6個月注射一次(開放期)，觀察兩年。每次隨訪時，抽取外周血，測定CD20+B細(xì)胞和CD27+記憶B細(xì)胞的絕對計數(shù)、漿細(xì)胞基因表達量和AQP4-IgG滴度。

研究結(jié)果顯示，安慰劑組的CD20+B細(xì)胞和CD27+記憶B細(xì)胞在復(fù)發(fā)時相比前次就診時顯著增加(p<0.05)，前次就診時的漿細(xì)胞基因表達量相比基線也有明顯增加(p<0.01)。在發(fā)作期間，20%(4/20)的患者CD20+B細(xì)胞、16%(3/19)的患者記憶B細(xì)胞和57%(12/21)的患者漿細(xì)胞表達量相比基線增加2倍以上。

相比安慰劑，伊奈利珠單抗顯示出快速而持久的漿細(xì)胞耗竭作用(圖 1A)。伊奈利珠單抗組發(fā)作時和前次就診時的漿細(xì)胞特征基因表達量自基線的中位倍數(shù)變化值分別為0.041(0.017-0.11)和0.048(0.034-0.082)(圖 1B)。

圖 1.(A)隨機對照期伊奈利珠單抗組和安慰劑組受試者漿細(xì)胞特征基因表達情況；(B)隨機對照期+開放標(biāo)簽期伊奈利珠單抗組漿細(xì)胞特征基因水平較基線變化情況。

伊奈利珠單抗組所有B細(xì)胞亞群數(shù)量均顯著降低，且發(fā)作時的任何B細(xì)胞亞群相比前次就診時均無明顯升高。至隨機對照期結(jié)束，安慰劑組和伊奈利珠單抗組AQP4-IgG下降?2倍的患者比例分別為18%和37%(P=0.014)，下降?8倍的患者比例分別為0%和11%(P=0.008)(圖 2A)。

圖 2. (A)安慰劑組(n=50)和伊奈利珠單抗組(n=159)AQP4-IgG滴度降低≥2倍，≥4倍以及≥8倍的受試者占比；(B)AQP4-IgG滴度降低≥2倍三分位數(shù)分層，各分層受試者占比；(C)受試者基線AQP4-IgG滴度情況細(xì)分。

研究表明，NMOSD發(fā)作時B細(xì)胞亞群水平升高主要出現(xiàn)在安慰劑組，而非伊奈利珠單抗組，尤其是漿細(xì)胞亞群，且部分患者在接受伊奈利珠單抗治療后出現(xiàn)AQP4-IgG滴度下降，提示伊奈利珠單抗與漿母細(xì)胞/漿細(xì)胞耗竭及AQP4-IgG下降具有相關(guān)性。

N-MOmentum研究為伊奈利珠單抗在國內(nèi)外的獲批上市及臨床應(yīng)用奠定了堅實基礎(chǔ)，該事后分析結(jié)果揭示了伊奈利珠單抗的顯著療效可能與耗竭漿細(xì)胞及降低AQP4-IgG滴度有關(guān)，這為伊奈利珠單抗在NMOSD治療中的優(yōu)勢提供了新證據(jù)。期待未來有更多的伊奈利珠單抗研究成果，以改善NMOSD這一罕見病患者群體的疾病管理和生存質(zhì)量。

參考文獻

1. 中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會, 黃德暉, 吳衛(wèi)平,等. 中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)[J]. 中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志, 2021, 28(6):14.

2. Huang, W., J. ZhangBao, et al., Neuromyelitis optica spectrum disorder in China: Quality of life and medical care experience. Mult Scler Relat Disord, 2020. 46: p. 102542.

3. S.J.Pittock, et al. Association of B cell subsets and aquaporin-4 antibody titers with disease activity in participants in the N-MOmentum trial receiving inebilizumab treatment. Multiple Sclerosis Journal 2022; 28:(3S):137-8