2024年2月，NCC發(fā)布了最新一期全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，據(jù)統(tǒng)計，從2000-2018年間，中國癌癥發(fā)病率每年增加1.4%，在2022年新發(fā)病例高達(dá)482.47萬；對抗腫瘤勢在必行，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)抗腫瘤治療也是臨床一大熱點(diǎn)，在臨床診治癌癥時，關(guān)注患者生存質(zhì)量、管理不良反應(yīng)同樣刻不容緩！

一、ICI治療不良反應(yīng)（irAEs）發(fā)生機(jī)制

發(fā)生機(jī)制可能是 ICI 阻斷T細(xì)胞負(fù)性調(diào)控信號解除免疫抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)，同時異常增強(qiáng)自身正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡。

01活化的T細(xì)胞攻擊正常組織

02自身抗體增加

  03 炎癥性細(xì)胞因子增加

04增強(qiáng)補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥（CTLA-4）圖片來源于【腫瘤修煉手冊】

二、ICI治療相關(guān)不良反應(yīng)特點(diǎn)

1、臟器表現(xiàn)為主：最主要的毒性集中在跟免疫相關(guān)的器官上，比如，腸道、皮膚、甲狀腺和肝臟，肝臟是免疫細(xì)胞蛋白的生產(chǎn)地，更容易受到攻擊

2、嚴(yán)重不良反應(yīng)比化療發(fā)生率低，耐受性相對較好

據(jù)統(tǒng)計，聯(lián)合治療中位致死性irAE發(fā)生時間為14.5天；PD-1抑制劑治療中位致死性irAE發(fā)生時間為40天；CTLA-4抑制劑治療中位致死性irAE發(fā)生時間為40天。

Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：CTLA-4致死性irAE第一位是結(jié)腸炎；PD-1/PD-L1抗體致死性irAE第一位是肺炎。

Wang DY, et al. JAMA Oncol. 2018 Dec 1;4(12):1721- 1728.

三、ICI治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率

圖片來源于【腫瘤修煉手冊】

Remon J, et al. Journal  of Thoracic Disease, 2018, 10(Suppl 13):S1516.

Wang DY, et al. Cancer J. 2018 Jan/Feb;24(1):36-40.

四、ICI相關(guān)不良反應(yīng)相關(guān)特征

（一）ICI相關(guān)不良反應(yīng)圖譜特征

1、 CTLA-4抑制劑與PD-1/L1不同

2、PD-1/L1對不同癌腫的毒性譜不同

Khoja L, et al. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2377-2385.

（二）ICI不良反應(yīng)有時間規(guī)律且大部分可逆

盡管irAEs的發(fā)生時間不同，大體在1-6個月內(nèi)發(fā)生，大部分irAEs

是可逆的時間跨度不一致：內(nèi)分泌毒性恢復(fù)時間最長

PD-1/PD-L1抑制劑毒性出現(xiàn)時間：皮膚> 胃 腸> 肝臟> 內(nèi)分泌> 肺 > 腎

Nat Rev Clin Oncol. 2019 Sep;16(9):563-580.

(三)ICI治療致死性irAE的發(fā)生時間、毒性 器官與藥物治療方案相關(guān)

Meta分析結(jié)果:

CTLA-4致死性irAE第一位是結(jié)腸炎

PD-1/PD-L1抗體致死性irAE第一位是肺炎

Wang DY, et al. JAMA Oncol. 2018 Dec 1;4(12):1721- 1728.

ICI相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)的臨床特征：

發(fā)生率：低于化療 ，耐受相對較好

時間：不同器官出現(xiàn)irAEs、恢復(fù)時間不同，1-6個月發(fā)生；可逆

瘤種：差異大

不同藥物：毒性譜不同，與CTLA-4抑制劑相比，PD-1/PD-L1抑制劑與較低風(fēng)險相關(guān)

聯(lián)合治療：較單用，irAEs發(fā)生更早，更重

五、ICI治療安全性管理的五大支柱

CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性分級管理原則2023

六、ICI治療前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行的各項檢查——推薦監(jiān)測、篩查指標(biāo)

圖片來源于【腫瘤修煉手冊】

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2023

七、ICI治療前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行的各項檢查

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2023

八、特殊人群篩查

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2023

九、ICIs毒性監(jiān)測根據(jù)《2023CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》將毒性做出分級并給出指導(dǎo)建議：

十、ICI相關(guān)不良反應(yīng)的總體處理原則

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南2023

十一、ICI治療相關(guān)不良反應(yīng)使用激素

1、激素使用方案推薦

強(qiáng)的松1-2mg/kg;

格林巴利綜合癥、腦炎、橫貫性脊髓炎及心肌炎，推薦大劑量激素沖擊治療：甲潑尼龍琥珀酸鈉1g/天，3-5天;

癥狀控制至0-1級后逐漸減量，減量過程足夠長(大于4周，甚至6-8周)，以避免復(fù)發(fā)，尤其是免疫相關(guān)性肺炎和肝炎;

當(dāng)皮質(zhì)減量至≤10mg/天潑尼松時，可以重新給與ICIs治療

2、長期大劑量糖皮質(zhì)激素副作用的管理

地塞米松 0.75mg=強(qiáng)的松 5mg=甲潑尼龍琥珀酸鈉 4mg=氫化考的松 20mg

irAE個體化治療推薦

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南 2023

圖片來源于【腫瘤修煉手冊】

Esfahani, K. Nat Rev Clin Oncal. 2020 Apr 3. pli: 10.1038/s41517 -020 -0352-8.

番外篇

抗腫瘤治療之化療

化療相關(guān)不良反應(yīng)

骨髓抑制：最常見的不良反應(yīng)。化療藥物可誘導(dǎo)骨髓中分裂旺盛的造血細(xì)胞凋亡；2.胃腸道反應(yīng)：①嚴(yán)重的惡心、嘔吐。其嘔吐甚至能夠?qū)е旅撍㈦娊赓|(zhì)失調(diào)等后果②由于消化道黏膜損害而導(dǎo)致的口腔炎、咽喉炎、口腔潰瘍等癥狀3.脫發(fā)：化療藥物可以損傷產(chǎn)生頭發(fā)的增殖期毛囊細(xì)胞，可以導(dǎo)致暫時性或永久性的脫發(fā)；4.心臟毒性；5.肝毒性：肝臟是化療藥物重要的代謝途徑；6.泌尿毒性；7.神經(jīng)毒性；

肺毒性；

化療不良反應(yīng)具有時間線特征

1.急性期：化療早期的細(xì)胞毒作用 ，主要是作用在代謝最活躍的細(xì)胞，如黏膜細(xì)胞。具體表現(xiàn)有：患者不愿意喝水、消化道黏膜損傷、腹瀉或食欲不振等；

2.亞急性期：血液毒性，骨髓移植，紅白細(xì)胞降低等；

3.后期：神經(jīng)毒性，約六個月左右出現(xiàn)。

1.Ann Rheum Dis. 2018 Feb;77(2):162-164.

2.Puzanov et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:95.

3.Horn L, et al. J Clin   Oncol. 2017 Dec 10;35(35):3924-3933.

化療常見不良反應(yīng)臨床建議

    在癌癥患者治療期間，最常見且最持久的并發(fā)癥是癌癥相關(guān)性疲乏（CRF），CRF很少能通過睡眠或休息得到改善，目前其機(jī)制尚不明確，對多項研究結(jié)果進(jìn)行整理發(fā)現(xiàn)，身體活動和心理干預(yù)是能改善CRF癥狀的最佳方法。

    在化療期間，多達(dá)68%的患者在第一個月治療結(jié)束時出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變（CIPN），其風(fēng)險因素包括治療前就存在的神經(jīng)系統(tǒng)病變以及糖尿病或神經(jīng)病變家族史，同時其風(fēng)險因素還包括部分化療藥物，臨床醫(yī)師應(yīng)該改變治療劑量或治療方案，目前非藥物策略包括針灸、體育鍛煉、冷凍療法以及Scrambler。

    化療期間約有35%的患者出現(xiàn)腫瘤相關(guān)認(rèn)知損害（CRCI）。指南對于此類患者推薦的管理策略包括患者教育、認(rèn)知訓(xùn)練以及藥物治療。

 化療過程中，部分患者也會出現(xiàn)心臟毒性、肺毒性、性功能障礙、不孕癥、繼發(fā)惡性腫瘤等。

       同時化療期間患者會出現(xiàn)焦慮、痛苦、抑郁以及對復(fù)發(fā)的恐懼等情緒。

Lustberg MB, Kuderer NM, Desai A, Bergerot C, Lyman GH. Mitigating long-term and delayed adverse events associated with cancer treatment: implications for survivorship. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Aug;20(8):527-542.

總 結(jié)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療作用機(jī)制不同，不良反應(yīng)較化療低；免疫聯(lián)合免疫治療時，嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)早且發(fā)生率高；

管理irAEs先分級，大部分可逆，易管理；皮膚、胃腸道、肝臟、肺部、腎臟、關(guān)節(jié)/骨骼肌等器官出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，經(jīng)管理癥狀控制降為≤1級時，可以重啟免疫治療；

糖皮質(zhì)激素是管理免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的重要藥物，發(fā)生不良反應(yīng)應(yīng)盡早使用，減量應(yīng)逐步進(jìn)行；

早發(fā)現(xiàn)、早就醫(yī)、及時治療是成功的關(guān)鍵！

（成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科 劉薇）