今天，相信大家和Rossy一樣等了很久，這款針對(duì)17種癌癥有效，讓我們期待了兩年的傳奇抗癌藥larotrectinib(LOXO-101)終于獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的和兒童患者。同時(shí)，這款藥物也有了自己的大名——Vitrakvi!

可以說，從2016年12月18日，Loxo Oncology 公司的TRK抑制劑Larotrectinib(LOXO-101)初次在ESMO大會(huì)亞洲一期試驗(yàn)中展示對(duì)TRK融合腫瘤顯示的持久抗腫瘤活性，就震驚了腫瘤界，這款不分癌癥種類的廣譜抗癌藥開啟了腫瘤治療的新篇章，具有劃時(shí)代的意義。

這一藥物的批準(zhǔn)，是癌癥療法從“基于癌癥在體內(nèi)的起源”轉(zhuǎn)向“基于腫瘤的遺傳特征”這一演變過程中的重要里程碑。

我們來回顧一下這款“神藥”從研發(fā)到上市的光輝歷程：

2016年12月18日Loxo Oncology TRK抑制劑Larotrectinib(LOXO-101)在ESMO亞洲第1階段更新中顯示穿越TRK融合癌的持久抗腫瘤活性;

2017年2月21日Loxo Oncology宣布完成Larotrectinib NDA主要療效分析的臨床試驗(yàn)注冊(cè);

2017年5月12日FDA宣布授予Larotrectinib孤兒藥物稱號(hào)，指定用于治療NTRK融合蛋白的實(shí)體腫瘤;

2017年6月3日Loxo Oncology突破療法Larotrectinib在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)提交的TRK融合和兒童癌癥中顯示76%客觀反應(yīng)率!

2017年12月12日Loxo Oncology更新Larotrectinib兒童臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示TRK融合的持續(xù)耐受性;

2017年12月20日Loxo Oncology開始向美國食品和藥物管理局提交Larotrectinib新藥申請(qǐng)用于治療TRK融合腫瘤;

2018年2月21日Loxo Oncology宣布在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表Larotrectinib臨床數(shù)據(jù)：權(quán)威發(fā)布!針對(duì)17種腫瘤的傳奇抗癌藥LOXO-101最新研究數(shù)據(jù)公布!有效率75%!

其中有一些晚期患者的病灶完全消失了：

我們可以清楚的看到，這位極晚期的肉瘤患者，腫瘤已經(jīng)快要填滿雙肺，經(jīng)過LOXO-101治療12周期，腫瘤幾乎完全消失!

(治療前 治療3周期第1天 治療13周期第1天)

2018年3月26日Loxo Oncology完成Larotrectinib治療TRK融合癌新藥申請(qǐng)滾動(dòng)提交;

2018年3月28日在線的權(quán)威腫瘤學(xué)雜志柳葉刀上公布了傳奇抗癌藥larotrectinib(LOXO-101)的最新研究數(shù)據(jù)!該藥在部分兒童癌癥患者達(dá)到了93%的治療應(yīng)答!重磅新數(shù)據(jù)!針對(duì)17種腫瘤的傳奇抗癌藥LOXO-101公布新數(shù)據(jù)，這次有效率高達(dá)93%!

2016年，13歲的的Briana Ayala，被發(fā)現(xiàn)在她的腹部有一個(gè)罕見的腫瘤，包裹在她的主動(dòng)脈周圍。Briana參加了larotrectinib的1期臨床試驗(yàn)，幾周之內(nèi)，她的腹部疼痛和腫脹消失，掃描顯示她的腫瘤顯著縮小。將近兩年后，Briana重返學(xué)校!

德克薩斯大學(xué)西南分校的研究人員表示，larotrectinib在1期臨床試驗(yàn)中93%的兒科患者有效。(照片由比爾布蘭森/國家癌癥研究所提供)

2018年5月29日FDA接受Larotrectinib新藥申請(qǐng)并授予優(yōu)先審查;

2018年10月21日Larotrectinib在109個(gè)TRK融合癌癥患者的擴(kuò)展數(shù)據(jù)顯示81%的總體反應(yīng)率;權(quán)威公布!“治愈系”抗癌明星藥LOXO-101新數(shù)據(jù)：有效率81%!下個(gè)月上市(附PDF)

此次批準(zhǔn)是基于larotrectinib在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)。根據(jù)今年10月在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)上公布的最新數(shù)據(jù)，在55名可以用RECIST標(biāo)準(zhǔn)衡量的TRK融合癌患者中，larotrectinib能夠達(dá)到80%的客觀緩解率(ORR)。值得注意的是，larotrectinib在多種癌癥類型中的表現(xiàn)都非常一致。

Larotrectinib在多種腫瘤類型中都有一致的有效性(圖片來源：Loxo Oncology官網(wǎng))

這是FDA第二次批準(zhǔn)基于不同類型腫瘤的常見生物標(biāo)志物的癌癥治療，而不是腫瘤起源的身體部位。PD-1的獲批和TRK抑制劑的成功，為不區(qū)分腫瘤來源廣譜抗癌藥物快速發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，讓夢(mèng)想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)!

關(guān)于LOXO-101一定要了解的七個(gè)問題

哪些癌癥可以使用?

這個(gè)靶向藥不僅療效顯著，還是廣譜抗癌藥物，對(duì)很多不同腫瘤都有效!這也這個(gè)藥品這么吸引眼球的原因。

在實(shí)驗(yàn)中，這些患者腫瘤類型包括10種不同的軟組織肉瘤，唾液腺癌，嬰兒纖維肉瘤，甲狀腺，肺，黑素瘤，結(jié)腸，胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)，乳腺癌，骨肉瘤，膽管癌，原發(fā)性未知癌，先天性中胚層腎癌，闌尾和胰腺癌。

PD1免疫藥物被批準(zhǔn)用于MSI-H分子類型的各種腫瘤，成為第一個(gè)“廣譜免疫藥物”。

LOXO-101很有可能后來者居上，應(yīng)該會(huì)是第一個(gè)上市的“廣譜靶向藥物”。

因此，只要你經(jīng)過基因檢測(cè)，存在：NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理論上都是適合的!

v如何檢測(cè)NTRK基因?

Rossy提醒大家，在一些罕見的癌癥中，NTRK融合經(jīng)常發(fā)生。這些包括嬰兒纖維肉瘤，分泌型癌等。這些罕見癌癥通常會(huì)發(fā)現(xiàn)NTRK融合，這些患者可能會(huì)受益于larotrectinib等藥物。

做過癌癥基因組檢測(cè)的晚期癌癥患者可能會(huì)發(fā)現(xiàn)他們的腫瘤存在TRK融合，因?yàn)檫@種基因組事件已在許多腫瘤類型中被描述，包括：

? 急性髓性白血病

? 星形細(xì)胞瘤

? 腦低級(jí)別膠質(zhì)瘤

? 乳腺癌

? 結(jié)直腸癌

? 先天性中胚層腎瘤

? 胃腸道間質(zhì)瘤

? 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

? 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌

? 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌

? 肺癌

? 唾液腺來源的乳腺類似物分泌癌

? 黑色素瘤

? 肉瘤

? 分泌性乳腺癌

? 甲狀腺癌

一般檢查融合基因需要使用二代基因檢測(cè)技術(shù)。而且一定注意是NTRK基因與其他基因融合發(fā)生的突變，而不是一個(gè)隨便的點(diǎn)突變。

全球頂尖的基因檢測(cè)公司凱瑞思和Foundation Medicine最近也研發(fā)了Foundation One CDx用于NTRK融合檢測(cè)，想了解的患者可以致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部咨詢(400-666-7998)。

關(guān)于NTRK基因

NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別負(fù)責(zé)編碼原肌凝蛋白受體激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。

上圖是NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，這個(gè)基因如果和其他的基因發(fā)生了融合突變，那么就導(dǎo)致了異常的活性，驅(qū)動(dòng)了腫瘤的發(fā)生。

?關(guān)于NTRK基因

面對(duì)任何靶向藥物，總會(huì)出現(xiàn)的一個(gè)問題是：會(huì)不會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象?

很不幸，多數(shù)患者會(huì)，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞也在不斷進(jìn)化。事實(shí)上，已經(jīng)有一些參與LOXO-101臨床試驗(yàn)的患者出現(xiàn)了耐藥。面對(duì)耐藥現(xiàn)象，目前只能把希望寄托在是新一代靶向藥物。

可喜的是，現(xiàn)在靶向藥物開發(fā)很早期，就會(huì)考慮耐藥問題和解決方案。很多時(shí)候一代藥物還沒上市，二代藥物就準(zhǔn)備好了?？茖W(xué)家經(jīng)過研究，發(fā)現(xiàn)LOXO-101耐藥機(jī)理和EGFR情況很像，主要是靶點(diǎn)本身(TRK基因)產(chǎn)生了新的突變，比如TRKA出現(xiàn)G595R突變，或者TRKC出現(xiàn)G623R突變。

根據(jù)這個(gè)發(fā)現(xiàn)，第二代TRK靶向藥物L(fēng)OXO-195已經(jīng)出爐，專門來對(duì)抗耐藥新突變。結(jié)果十分樂觀!

昨天關(guān)于第二代TRK靶向藥物的論文剛剛發(fā)表，最初的兩位耐藥患者嘗試新藥后，腫瘤再次快速縮小。比如下面這位，用藥一個(gè)月后，耐藥的腫瘤就再次幾乎消失!

耐藥后 使用2代藥一個(gè)月后

LOXO-195上個(gè)月已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)正式開展臨床試驗(yàn)，耐藥患者有了新希望。在科學(xué)指導(dǎo)下，合理換藥，把癌癥變成慢性病，是我們的目標(biāo)。

?副作用有哪些?

對(duì)于腫瘤藥物，一個(gè)大家很關(guān)注的問題是：毒副作用嚴(yán)重么?

藥物的安全性和有效性同樣重要，患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間同樣重要!LOXO-101展現(xiàn)的療效固然驚艷，但對(duì)于熟悉TRK基因，甚至開發(fā)過類似藥物的科學(xué)家，這個(gè)藥在臨床展現(xiàn)出來的副作用十分輕微，這也給大家吃了一個(gè)定心丸。

TRK基因不僅對(duì)一些癌細(xì)胞重要，對(duì)神經(jīng)的生長和功能也很重要。動(dòng)物模型顯示，抑制TRK功能，可能會(huì)帶來明顯的神經(jīng)毒性，比如引起運(yùn)動(dòng)失調(diào)(共濟(jì)失調(diào))，感覺異常，行為異常等。

正因?yàn)槿绱耍m然TRK基因?qū)δ[瘤的重要性很多人都清楚，很多大藥廠卻不愿意做。除了擔(dān)心患者太少，主要就是擔(dān)心毒副作用會(huì)讓患者無法承受?？紤]到很多適用TRK抑制劑的患者是兒童，后果很難預(yù)料。

LOXO-101帶來了驚喜。這次的臨床試驗(yàn)中，至少短期內(nèi)，沒有發(fā)現(xiàn)任何明顯的嚴(yán)重毒副作用。

這很可能不是純粹的運(yùn)氣，因在開發(fā)LOXO-101過程中，科學(xué)家就針對(duì)性地做了大量優(yōu)化，希望保持對(duì)腫瘤療效的同時(shí)，減少對(duì)神經(jīng)的毒副作用。比如，他們讓LOXO-101通過血腦屏障的能力減弱，這樣對(duì)大腦影響小一些。

到底是優(yōu)化起了主要作用，還是人和動(dòng)物模型有本質(zhì)區(qū)別，雖然當(dāng)下很難說清楚。重要的是，現(xiàn)在LOXO-101看起來是個(gè)有效而且安全的好藥!

副作用有哪些?

由于這款“抗癌神藥”還未在國內(nèi)上市，對(duì)于走投無路的癌癥患者來說，臨床試驗(yàn)是一種很好的選擇，Rossy找到了幾項(xiàng)患者可申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)，但是入組的首要條件是先進(jìn)行基因檢測(cè)，確認(rèn)存在NTRK基因突變!所以先去看看你的基因檢測(cè)報(bào)告吧，

1、NTRK融合陽性實(shí)體瘤患者LOXO-101(Larotrectinib)的研究

這是一項(xiàng)針對(duì)攜帶NTRK1，NTRK2或NTRK3融合基因的晚期實(shí)體瘤患者的II期多中心開放標(biāo)記研究。LOXO-101將以100mg每日兩次(BID)口服給藥，連續(xù)給藥28天為1周期。

該研究將分析8個(gè)患有NTRK融合腫瘤患者的隊(duì)列，包括非小細(xì)胞肺癌，甲狀腺癌，肉瘤，結(jié)腸直腸癌，唾液腺癌，膽管癌和原發(fā)性CNS腫瘤。

實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)：加州大學(xué)洛杉磯分校;麻省總醫(yī)院;斯坦福大學(xué)等

2、口服TRK抑制劑LOXO-101(Larotrectinib)用于治療晚期小兒實(shí)體或原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

這是一項(xiàng)多中心，開放標(biāo)簽，1/2期研究，用于晚期實(shí)體或原發(fā)性CNS腫瘤的兒科患者。LOXO-101(larotrectinib)將每日兩次口服(PO)(BID)，劑量通過體表面積(BSA)調(diào)整。

實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)：波士頓兒童醫(yī)院;紀(jì)念斯隆凱特林中心;辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心等。

副作用有哪些?

以下是美國癌癥研究協(xié)會(huì)列出的除keytruda外，6種值得期待的不區(qū)分組織來源的重磅抗癌藥物及研發(fā)進(jìn)展。

夢(mèng)想終將照進(jìn)現(xiàn)實(shí)!

Larotrectinib的批準(zhǔn)反映了使用生物標(biāo)志物指導(dǎo)藥物研發(fā)和靶向遞送藥物領(lǐng)域的重大進(jìn)展。越來越多的醫(yī)生將有能力讓合適的患者在正確的時(shí)間獲得匹配藥物的治療!

我們處在一個(gè)充滿奇跡的時(shí)代，快速發(fā)展科技給人類帶來了新的希望。曾經(jīng)，癌癥是不治之癥。但隨著抗癌手段的不斷更新，尤其分子靶向藥物等新一代的治療方法的出現(xiàn)，人類全面戰(zhàn)勝癌癥的那天不再遙不可及。讓我們一起見證這一天的來臨!

詳細(xì)了解這款藥物的使用及購買方式，可致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部400-666-7998