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原文標(biāo)題：評(píng)估于統(tǒng)合分析中，涵蓋了被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)識(shí)別為含有偽造數(shù)據(jù)的研究對(duì)分析結(jié)果的影響：以阿哌沙班臨床試驗(yàn)為例

來(lái)源：Garmendia CA, Nassar Gorra L, Rodriguez AL, Trepka MJ, Veledar E4, Madhivanan P.JAMA Intern Med. 2019 Apr 1;179(4):582-584.

推薦原因：

國(guó)內(nèi)外對(duì)于學(xué)術(shù)造假均采取嚴(yán)厲態(tài)度，因?yàn)檫@有違學(xué)術(shù)尋真之道，倘若造假發(fā)生于醫(yī)學(xué)研究上，更可能影響臨床判斷，讓病人性命堪虞。最近權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科醫(yī)學(xué)雜志》(JAMA Internal Medicine)發(fā)表了一份分析研究，以預(yù)防心房顫動(dòng)患者中風(fēng)的抗凝血口服藥物「阿哌沙班」(apixaban)的臨床試驗(yàn)為例，指出其所含的偽造數(shù)據(jù)，如何引導(dǎo)錯(cuò)誤的分析結(jié)果，引發(fā)軒然風(fēng)波。

導(dǎo)言

已有受美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)管轄的臨床研究，被證實(shí)匯報(bào)偽造數(shù)據(jù)1。當(dāng)美國(guó)食品和藥物管理局發(fā)現(xiàn)偽造數(shù)據(jù)時(shí)會(huì)警告相關(guān)研究人員，但這些偽造數(shù)據(jù)往往已于醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)上發(fā)布1,2。為了于統(tǒng)合分析(meta-analysis)研究中達(dá)到「最佳估計(jì)」的有效數(shù)據(jù)量，而去涵蓋所有相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，可能把偽造數(shù)據(jù)也納入其中，以致有機(jī)會(huì)對(duì)醫(yī)療研究、**決定及病人護(hù)理產(chǎn)生不良影響3。本研究旨在評(píng)估若于統(tǒng)合分析研究中涵蓋了偽造數(shù)據(jù)的后果。

方法

早前Seife的調(diào)查2，已確認(rèn)旨在研究藥物阿哌沙班的ARISTOTLE臨床試驗(yàn)發(fā)布了最多載有偽造數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，故此我們根據(jù)Cochran干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè) [The Cochran Handbook for Systematic Reviews of Interventions (PROSPERO Identifier: CRD42017055627),4找出采用了至少一份載有ARISTOTLE臨床試驗(yàn)偽造數(shù)據(jù)文獻(xiàn)的統(tǒng)合分析，以進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)估。由于本研究沒(méi)有涉及人類(lèi)參與者，佛羅里達(dá)國(guó)際大學(xué)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)決議本研究可于沒(méi)獲委員核準(zhǔn)下進(jìn)行。

我們進(jìn)行的敏感度分析，是透過(guò)鑒定優(yōu)勢(shì)比(ORs)和相關(guān)的95%置信區(qū)間(95%CIs)，以評(píng)估于統(tǒng)合分析中涵蓋了ARISTOTLE臨床試驗(yàn)偽造數(shù)據(jù)的后果。我們根據(jù)曼特爾-亨塞爾(Mantel-Hanszel)方法，利用每個(gè)統(tǒng)合分析文獻(xiàn)所描述的固定或隨機(jī)效應(yīng)模型，來(lái)計(jì)算估值。

結(jié)果

共有22篇統(tǒng)合分析載有ARISTOTLE臨床試驗(yàn)(圖)。所有統(tǒng)合分析都是于2012年至2017年間以英文發(fā)布。統(tǒng)合分析所使用的文獻(xiàn)數(shù)目中位數(shù)為9(范圍，2-28)，而發(fā)布統(tǒng)合分析文獻(xiàn)的期刊的InCite文獻(xiàn)影響因子中位數(shù)是5.658(范圍，3.154-17.202)。含偽造數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)于統(tǒng)合分析中的加權(quán)比重中位數(shù)為37.3%(范圍，7%-100%)。

圖:研究流程圖

被我們重新分析的22個(gè)統(tǒng)合分析之中，其中10個(gè)(46%)統(tǒng)合分析的結(jié)果與其最初的結(jié)論不同。每個(gè)受影響的統(tǒng)合分析，其使用文獻(xiàn)數(shù)目中位數(shù)為9.5(范圍，2-17)，其發(fā)布文獻(xiàn)期刊的InCite文獻(xiàn)影響因子中位數(shù)是5.830(范圍，3.154-17.202)，含偽造數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)于這些統(tǒng)合分析中的加權(quán)比重中位數(shù)為55.7%(范圍，13.1%-99.6%)。

這22個(gè)統(tǒng)合分析含99項(xiàng)分析，有32項(xiàng)(32%)的分析結(jié)果經(jīng)重新分析后與先前的不同(表)。在這32項(xiàng)受影響分析中，31(97%)項(xiàng)不再支持阿哌沙班用于預(yù)防嚴(yán)重醫(yī)療問(wèn)題，并有一項(xiàng)(3%)支持對(duì)照組。

在這99項(xiàng)分析中，32項(xiàng)(32%)是亞組分析，67項(xiàng)(68%)是完整分析(表)。在32項(xiàng)亞組分析中，14項(xiàng)(44%)經(jīng)重新分析后改變了結(jié)果。在67項(xiàng)完整分析中，18項(xiàng)(27%)分析結(jié)果受到影響。

討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在所有統(tǒng)合分析中，46%的統(tǒng)合分析文獻(xiàn)因涵蓋了偽造數(shù)據(jù)而引致結(jié)論更改，與此同時(shí)32%的分析項(xiàng)目結(jié)論出現(xiàn)重大變更?？傮w分析比亞組分析較能抵抗偽造數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)論的影響。對(duì)于在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)受影響的優(yōu)勢(shì)比，估算數(shù)值普遍傾向中立，但在多于一份統(tǒng)合分析文獻(xiàn)上保持不變。

本研究只包括經(jīng)Seife確認(rèn)含有偽造數(shù)據(jù)的ARISTOTLE臨床試驗(yàn)的統(tǒng)合分析文獻(xiàn)。然而，不是所有ARISTOTLE臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)均屬偽造。2 不過(guò)，研究人員有意識(shí)發(fā)布偽造數(shù)據(jù)是一種研究不當(dāng)?shù)男袨?，故此我們刪除了所有ARISTOTLE臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。5

我們的敏感度分析結(jié)果顯示，統(tǒng)合分析有機(jī)會(huì)因使用了含偽造數(shù)據(jù)的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)而令結(jié)論出現(xiàn)偏差。故此，本研究應(yīng)該使用強(qiáng)力敏感度測(cè)試及為偽造數(shù)據(jù)進(jìn)行強(qiáng)力防御措施加添推動(dòng)。偽造數(shù)據(jù)不但影響原始醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，還有任何接續(xù)的統(tǒng)合分析，與及由統(tǒng)合分析結(jié)論所帶來(lái)的臨床醫(yī)學(xué)或醫(yī)療**變改。

1. Garmendia CA, Bhansali N, Madhivanan P. Research misconduct in FDA-regulated clinical trials: a cross-sectional analysis of warning letters and disqualification proceedings. Ther Innov Regul Sci.2018;52(5):592-605.

2. Seife C. Research misconduct identified by the US Food and Drug Administration: out of sight, out of mind, out of the peer-reviewed literature. JAMA Intern Med.2015;175(4):567-77.doi:10.1001/jamainternmed.2014.7774

3. Slavin RE. Best evidence synthesis: an intelligent alternative to meta-analysis. J Clin Epidemiol.1995;48(1):9-18.doi:10.1016/0895-4356(94) 00097-A

4. The Cochrane Collaboration. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Version5.1.0).https://training.cochrane.org/handbook. Accessed September5,2018.

5. Office of Research Integrity, US Department of Health and Human Services. Definition of Research Misconduct (April25,2011).https://ori.hhs.gov/ definition-misconduct.AccessedSeptember5,2018.