前言

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，時至今日仍尚未明確。固有免疫和獲得性免疫的相關(guān)細(xì)胞均參與其中，包括滑膜局部的細(xì)胞，如成纖維滑膜細(xì)胞和內(nèi)膜巨噬細(xì)胞、以及從外周血來源的T、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞。眾所周知，T淋巴細(xì)胞在RA的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，浸潤滑膜的T淋巴細(xì)胞經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞（APC）呈現(xiàn)活化的表型，T淋巴細(xì)胞一旦過度活化將導(dǎo)致機(jī)體的整個免疫系統(tǒng)發(fā)生紊亂，如巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、B淋巴細(xì)胞活化產(chǎn)生抗體等，從而導(dǎo)致組織損傷^[1]。

T細(xì)胞活化、免疫反應(yīng)啟動所必須的兩大信號

初始T淋巴細(xì)胞的激活需要雙重信號。T細(xì)胞借助T細(xì)胞受體（TCR）識別APC主要組織相容性復(fù)合體（MHC）Ⅱ類分子結(jié)合的抗原肽，從而傳遞抗原識別信號（第一信號）之后，需要有共刺激信號（第二信號）方能活化。第二信號可有多方面來源，最重要的是來自T細(xì)胞表面的CD28分子（共刺激受體）與APC表面的B7家族分子CD80/CD86（配體）的結(jié)合。第一信號和第二信號的共同刺激在T淋巴細(xì)胞中觸發(fā)強(qiáng)烈的細(xì)胞內(nèi)信號，可導(dǎo)致T細(xì)胞的完全激活、增殖和存活，并產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子^[2-4]。

CD28共刺激信號的重要性：CD28是免疫球蛋白超家族的一員，表達(dá)于細(xì)胞膜表面。在人體免疫系統(tǒng)中，它表達(dá)在大約80%的CD4+T細(xì)胞、50%的CD8+T細(xì)胞中，在中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞中也有表達(dá)。在體內(nèi)，CD28共刺激信號一方面促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子的表達(dá)以及細(xì)胞的存活和胞內(nèi)代謝；另一方面CD28通過減少TCR數(shù)量從而降低TCR介導(dǎo)的T細(xì)胞活化閾值，同時，它還與T細(xì)胞亞群的發(fā)育和分化密切相關(guān)。研究表明CD28-CD80/CD86共刺激信號是Th1/Th2分化平衡的關(guān)鍵；在臨床上，CD28與RA，器官移植中的免疫排斥反應(yīng)以及腫瘤免疫等都密切相關(guān)^[5]。

除了CD80/CD86與受體CD28的配接之外，能為T細(xì)胞提供共刺激信號的還包括PD-L1與PD-1的配接、ICOS-L與ICOS的配接等。但需要注意的是，并非所有的受體與配體結(jié)合都傳遞活化信號，也有些是抑制信號，這取決于受體分子胞內(nèi)段攜帶的是免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）還是抑制基序（ITIM）^[1]。

 

CD28共刺激信號及其轉(zhuǎn)導(dǎo)過程

1. CD28在免疫突觸 (IS)中募集

在APC 與T 細(xì)胞免疫識別過程中，黏附分子、信號分子與其受體識別在細(xì)胞表面聚集，形成復(fù)雜的超分子結(jié)構(gòu)——IS。CD28與APC上的CD80/CD86結(jié)合，募集到免疫突觸中，傳遞下游信號。IS的形成不僅能促進(jìn)T 細(xì)胞和APC 的穩(wěn)定接觸，激活T 細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑，促進(jìn)T 細(xì)胞的活化和增殖，而且也是免疫調(diào)節(jié)、介導(dǎo)病原體感染免疫細(xì)胞的關(guān)鍵部位^[6]。除ITAM 外，CD28胞內(nèi)還有信號模體PYAP，它能結(jié)合Actin蛋白（Filamin A），從而通過脂筏在免疫突觸中聚集^[5]。

2. CD28招募PI3激酶，激活T細(xì)胞下游信號途徑

CD28與CD80/CD86結(jié)合，在Src蛋白酪氨酸激酶（Src PTK）作用下，CD28跨膜分子胞內(nèi)段的酪氨酸信號模體（ITAM）（其基序是YMNM）發(fā)生磷酸化，pYMNM進(jìn)一步招募和激活PI3激酶（PI3K）二聚體分子，參與磷酸肌醇代謝，三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）可借助激酶PDK，活化磷脂酶PLC-γ，后者再催化二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2），使之分解為能夠啟動T細(xì)胞胞內(nèi)激活信號途徑的IP3和DAG ^[5]。

3. CD28的共刺激信號促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄

CD28傳遞的信號還可使胞質(zhì)中原本因具有不穩(wěn)定序列而短壽IL-2 mRNA趨于穩(wěn)定，維持其持續(xù)性合成與釋放。研究表明，CD28信號可使T細(xì)胞分泌IL-2的數(shù)量提高100倍^[7]。

內(nèi)源性抑制蛋白CTLA-4與CD28競爭性結(jié)合CD80/86，進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)

正常機(jī)體當(dāng)免疫活化達(dá)到適當(dāng)程度時，免疫抑制信號將調(diào)節(jié)機(jī)體至免疫平衡狀態(tài)，包括效應(yīng)T細(xì)胞功能逐漸減弱，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能逐漸增強(qiáng)，同時，T細(xì)胞活化24-48小時后會分泌一種抑制性蛋白：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）。

CTLA-4與CD28競爭性結(jié)合CD80/86（CTLA-4與CD80/86的結(jié)合力是CD28與CD80/86的結(jié)合力的100倍），阻斷第二信號，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞失活，免疫逐步恢復(fù)至平衡^[8-10]。

 

CTLA-4可能通過更多信號途徑發(fā)揮免疫抑制作用^[11]

1. CTLA-4啟動反向信號，激活色氨酸降解酶吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO），通過色氨酸耗盡或抑制性代謝物的局部積累來抑制T細(xì)胞活性。

 

2. CTLA-4刺激調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）的產(chǎn)生，抑制下游APC或T細(xì)胞功能。

 

3. 游離CTLA-4影響APC細(xì)胞將抗原遞呈給T細(xì)胞，使T細(xì)胞無法活化。

 

4. 通過配體內(nèi)吞作用，減少APC表面CD80/86水平，失去CD28可結(jié)合的配體。

 

總結(jié)

T細(xì)胞是獲得性免疫應(yīng)答的主要識別和效應(yīng)細(xì)胞。T細(xì)胞的活化不僅需要TCR與MHC-抗原肽復(fù)合物介導(dǎo)的第一信號，還必須啟動T細(xì)胞表面的膜蛋白分子及其配體介導(dǎo)的共刺激信號CD28-CD80/CD86。體內(nèi)CD28共刺激信號與細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子的表達(dá)、細(xì)胞的存活和胞內(nèi)代謝、T細(xì)胞活化閾值以及T細(xì)胞亞群的發(fā)育和分化密切相關(guān)。T細(xì)胞活化24-48小時后，內(nèi)源性抑制蛋白CTLA-4與CD28競爭性結(jié)合CD80/86，通過多種信號途徑發(fā)揮免疫抑制作用，保證免疫系統(tǒng)平衡。

 

僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士閱讀

參考文獻(xiàn)：

[1] Yamada A, Salama AD, Sayegh MH. The role of novel T cell costimulatory pathways in autoimmunity and transplantation[J]. J Am Soc Nephrol, 2002; 13(2): 559-575.

[2] Murphy K. Janeway’s Immunobiology. 6th ed[M]. New York, NY: Garland Science; 2004:331-337

[3] Malmstr?m V, Trollmo C, Klareskog L. Modulating co-stimulation: a rational strategy in the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Res Ther. 2005;7(suppl 2): S15-S20

[4] Dustin ML. Cancer Immunol Res. 2014;2(11):1023-1033

[5] Esensten J , Helou Y , Chopra G , et al. CD28 Costimulation: From Mechanism to Therapy[J]. Immunity, 2016; 44(5):973-988.

[6] Fooksman DR, Vardhana S, Vasiliver-Shamis G, et al. Functional anatomy of T cell activation and synapse formation[J]. Annual review of immunology, 2009; 28: 79-105.

[7] Alegre M L , Frauwirth K A , Thompson C B . T-CELL REGULATION BY CD28 AND CTLA-4[J]. Nature Reviews Immunology, 2001, 1(3):220-228.

[8] Kemper C, Atkinson JP. T-cell regulation: with complements from innate immunity[J]. Nat Rev Immunol. 2007;7(1):9-18.

[9] McCoy KD, Le Gros G. The role of CTLA-4 in the regulation of T cell immune responses[J]. Immunol Cell Biol. 1999;77(1):1-10.

[10] Fiocco U, Sfriso P, Oliviero F, et al. Co-stimulatory modulation in rheumatoid arthritis: the role of (CTLA4-Ig) abatacept[J]. Autoimmunity Reviews. 2008;8(1):76–82.

[11] Walker LS, Sansom DM. The emerging role of CTLA4 as a cell-extrinsic regulator of T cell responses[J]. Nat Rev Immunol.2011;11(12):852-863.