前言

類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）的發(fā)病機制非常復雜，時至今日仍尚未明確。固有免疫和獲得性免疫的相關(guān)細胞均參與其中，包括滑膜局部的細胞，如成纖維滑膜細胞和內(nèi)膜巨噬細胞、以及從外周血來源的T、B淋巴細胞、單核細胞。眾所周知，T淋巴細胞在RA的發(fā)病機制中起重要作用，浸潤滑膜的T淋巴細胞經(jīng)抗原呈遞細胞（APC）呈現(xiàn)活化的表型，T淋巴細胞一旦過度活化將導致機體的整個免疫系統(tǒng)發(fā)生紊亂，如巨噬細胞釋放細胞因子、B淋巴細胞活化產(chǎn)生抗體等，從而導致組織損傷^[1]。

T細胞活化、免疫反應啟動所必須的兩大信號

初始T淋巴細胞的激活需要雙重信號。T細胞借助T細胞受體（TCR）識別APC主要組織相容性復合體（MHC）Ⅱ類分子結(jié)合的抗原肽，從而傳遞抗原識別信號（第一信號）之后，需要有共刺激信號（第二信號）方能活化。第二信號可有多方面來源，最重要的是來自T細胞表面的CD28分子（共刺激受體）與APC表面的B7家族分子CD80/CD86（配體）的結(jié)合。第一信號和第二信號的共同刺激在T淋巴細胞中觸發(fā)強烈的細胞內(nèi)信號，可導致T細胞的完全激活、增殖和存活，并產(chǎn)生相關(guān)細胞因子^[2-4]。

CD28共刺激信號的重要性：CD28是免疫球蛋白超家族的一員，表達于細胞膜表面。在人體免疫系統(tǒng)中，它表達在大約80%的CD4+T細胞、50%的CD8+T細胞中，在中性粒細胞和嗜酸性粒細胞中也有表達。在體內(nèi)，CD28共刺激信號一方面促進細胞增殖、細胞因子的表達以及細胞的存活和胞內(nèi)代謝；另一方面CD28通過減少TCR數(shù)量從而降低TCR介導的T細胞活化閾值，同時，它還與T細胞亞群的發(fā)育和分化密切相關(guān)。研究表明CD28-CD80/CD86共刺激信號是Th1/Th2分化平衡的關(guān)鍵；在臨床上，CD28與RA，器官移植中的免疫排斥反應以及腫瘤免疫等都密切相關(guān)^[5]。

除了CD80/CD86與受體CD28的配接之外，能為T細胞提供共刺激信號的還包括PD-L1與PD-1的配接、ICOS-L與ICOS的配接等。但需要注意的是，并非所有的受體與配體結(jié)合都傳遞活化信號，也有些是抑制信號，這取決于受體分子胞內(nèi)段攜帶的是免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）還是抑制基序（ITIM）^[1]。

CD28共刺激信號及其轉(zhuǎn)導過程

1. CD28在免疫突觸 (IS)中募集

在APC 與T 細胞免疫識別過程中，黏附分子、信號分子與其受體識別在細胞表面聚集，形成復雜的超分子結(jié)構(gòu)——IS。CD28與APC上的CD80/CD86結(jié)合，募集到免疫突觸中，傳遞下游信號。IS的形成不僅能促進T 細胞和APC 的穩(wěn)定接觸，激活T 細胞信號傳導途徑，促進T 細胞的活化和增殖，而且也是免疫調(diào)節(jié)、介導病原體感染免疫細胞的關(guān)鍵部位^[6]。除ITAM 外，CD28胞內(nèi)還有信號模體PYAP，它能結(jié)合Actin蛋白（Filamin A），從而通過脂筏在免疫突觸中聚集^[5]。

2. CD28招募PI3激酶，激活T細胞下游信號途徑

CD28與CD80/CD86結(jié)合，在Src蛋白酪氨酸激酶（Src PTK）作用下，CD28跨膜分子胞內(nèi)段的酪氨酸信號模體（ITAM）（其基序是YMNM）發(fā)生磷酸化，pYMNM進一步招募和激活PI3激酶（PI3K）二聚體分子，參與磷酸肌醇代謝，三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）可借助激酶PDK，活化磷脂酶PLC-γ，后者再催化二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2），使之分解為能夠啟動T細胞胞內(nèi)激活信號途徑的IP3和DAG ^[5]。

3. CD28的共刺激信號促進基因轉(zhuǎn)錄

CD28傳遞的信號還可使胞質(zhì)中原本因具有不穩(wěn)定序列而短壽IL-2 mRNA趨于穩(wěn)定，維持其持續(xù)性合成與釋放。研究表明，CD28信號可使T細胞分泌IL-2的數(shù)量提高100倍^[7]。

內(nèi)源性抑制蛋白CTLA-4與CD28競爭性結(jié)合CD80/86，進行免疫調(diào)節(jié)

正常機體當免疫活化達到適當程度時，免疫抑制信號將調(diào)節(jié)機體至免疫平衡狀態(tài)，包括效應T細胞功能逐漸減弱，調(diào)節(jié)性T細胞功能逐漸增強，同時，T細胞活化24-48小時后會分泌一種抑制性蛋白：細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）。

CTLA-4與CD28競爭性結(jié)合CD80/86（CTLA-4與CD80/86的結(jié)合力是CD28與CD80/86的結(jié)合力的100倍），阻斷第二信號，促進效應T細胞失活，免疫逐步恢復至平衡^[8-10]。

CTLA-4可能通過更多信號途徑發(fā)揮免疫抑制作用^[11]

1. CTLA-4啟動反向信號，激活色氨酸降解酶吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO），通過色氨酸耗盡或抑制性代謝物的局部積累來抑制T細胞活性。

2. CTLA-4刺激調(diào)節(jié)性細胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）的產(chǎn)生，抑制下游APC或T細胞功能。

3. 游離CTLA-4影響APC細胞將抗原遞呈給T細胞，使T細胞無法活化。

4. 通過配體內(nèi)吞作用，減少APC表面CD80/86水平，失去CD28可結(jié)合的配體。

總結(jié)

T細胞是獲得性免疫應答的主要識別和效應細胞。T細胞的活化不僅需要TCR與MHC-抗原肽復合物介導的第一信號，還必須啟動T細胞表面的膜蛋白分子及其配體介導的共刺激信號CD28-CD80/CD86。體內(nèi)CD28共刺激信號與細胞增殖、細胞因子的表達、細胞的存活和胞內(nèi)代謝、T細胞活化閾值以及T細胞亞群的發(fā)育和分化密切相關(guān)。T細胞活化24-48小時后，內(nèi)源性抑制蛋白CTLA-4與CD28競爭性結(jié)合CD80/86，通過多種信號途徑發(fā)揮免疫抑制作用，保證免疫系統(tǒng)平衡。

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