研究背景

AMPLE研究的2年結(jié)果表明，當聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）治療類風濕關節(jié)炎（RA）時，阿巴西普與阿達木單抗具有同等療效[1]。然而，對該研究進行的post-hoc亞組分析發(fā)現(xiàn)，阿巴西普對于抗瓜氨酸化蛋白抗體（ACPA）高滴度（最高四分位Q4）的RA患者，療效具有優(yōu)勢：相比于處于ACPA其他三個分位（Q1-Q3）的患者，無論是臨床評價指標（DAS28，ACR20/50/70）還是患者評價結(jié)果（HAQ-DI和患者整體評價），阿巴西普均顯示出更好的療效，而阿達木單抗卻未發(fā)現(xiàn)該相關性[2]。一項美國的注冊研究（Corrona registry）結(jié)果亦顯示出阿巴西普療效與ACPA陽性之間的相關性，而腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑則與之無關[3-5]。為了進一步確定阿巴西普療效與基線ACPA狀態(tài)之間的關系，Alemao等進行了一項系統(tǒng)性文獻綜述和meta分析，評估ACPA不同狀態(tài)（陽性/陰性）下，接受阿巴西普或TNF-α抑制劑治療的有效性。該研究目前正式發(fā)表于Clinical and Experimental Rheumatology（影響因子：3.238）上[6]。

研究方法

研究對MEDLINE，EMBASE，LILACS等數(shù)據(jù)庫進行檢索，檢索時間自1988年1月1日至2018年1月2日。

文獻納入排除標準如下：

研究結(jié)果

依據(jù)入排標準，最終共納入18項臨床研究進行meta分析，其中4項研究使用阿巴西普治療，13項研究使用TNF-α抑制劑，1項研究同時包括阿巴西普與TNF-α抑制劑。

1.阿巴西普應答與ACPA陽性顯著相關

基本案例分析（base case analysis）中，阿巴西普組基于EULAR標準的合并風險比（RR）為1.13(95%CI 1.00-1.26)（圖A）；類似的，情景分析（scenario analysis）中，阿巴西普組對EULAR標準及ACR20的合并RR為1.18 (95%CI 1.03-1.35)（圖B），提示阿巴西普的治療獲益與ACPA陽性呈顯著正相關。盡管基本案例分析中的四項研究異質(zhì)性較高（I2=70%），但其中兩項隨訪了24周的研究合并RR為1.13(95%CI 1.03-1.25) （圖C），結(jié)果與基本案例一致，且無研究異質(zhì)性（I2=0%）。而另外兩項研究的隨訪時間分別是1.6年與5年，所以推測隨訪時間的差異可能是導致基本案例分析異質(zhì)性偏高的原因。

2. TNF-α抑制劑干預應答與ACPA狀態(tài)之間未見相關性

基本案例分析中，TNF-α抑制劑組基于EULAR標準的合并RR為0.91(95%CI 0.84-0.98)（圖A）；再納入另外7項研究進行的情境分析，囊括了ACR20與DAS28應答，合并RR為0.97 (95%CI 0.86-1.10)（圖B），提示其治療應答與ACPA狀態(tài)不相關。分別對隨訪12、24、52周的研究進行亞組分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)果與之類似(圖C)，進一步確認了TNF-α抑制劑干預與ACPA無相關性。

研究結(jié)論

此項meta分析顯示，對于接受阿巴西普治療的RA患者，ACPA陽性與ACPA陰性呈現(xiàn)出顯著的治療應答差異：基于EULAR標準評估，與ACPA陰性的患者相比，ACPA陽性患者的應答可能性提升了13%；而TNF-α抑制劑的療效則可能與ACPA水平無關。這一結(jié)果與AMPLE試驗的事后分析[2]及Corrona registry 研究一致[3-5]，說明無論是隨機對照試驗亦或是觀察性研究中，阿巴西普的治療應答獲益均與患者ACPA狀態(tài)相關，以上研究結(jié)果將為RA患者在臨床上選擇不同生物制劑進行治療時，提供一定依據(jù)。

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參考文獻：

[1] Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial[J]. Annals of the rheumatic diseases, 2014,73(1):86-94.

[2] Sokolove J, Schiff M, Fleischmann R, et al. Impact of baseline anti-cyclic citrullinated peptide-2 antibody concentration on efficacy outcomes following treatment with subcutaneous abatacept or adalimumab: 2-year results from the AMPLE trial[J]. Annals of the rheumatic diseases, 2016,75(4):709-714.

[3] HarrolD LR, Litman HJ, Connolly SE, et al. Relationship between anti-citrullinated protein antibody status and response to abatacept or anti-tumour necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis: A US national observational study[J]. Ann Rheum Dis 2016,75: 505-506.

[4] Harrold LR, Litman HJ, Connolly SE, et al. Impact of anti-cyclic citrullinated peptide and rheumatoid factor status on response to abatacept therapy: Findings from a us observational cohort[J]. Ann Rheum Dis 2016,75: 123-124.

[5] Harrold LR, Litman HJ, Connolly SE, et al. Effect of anticitrullinated protein antibody status on response to abatacept or antitumor necrosis factor-α therapy in patients with rheumatoid arthritis: a US national observational study[J]. J Rheumatol 2018,45:32-39.

[6] Alemao E, Postema R, Elbez Y, et al. Presence of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies is associated with better treatment response to abatacept but not to TNF inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis[J]. Clinical and experimental rheumatology, 2019. [Epub ahead of print]. PMID:31770089.