多機(jī)制協(xié)同增效，開啟神經(jīng)保護(hù)治療新格局！

腦卒中是威脅人類健康的重大疾病，具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、致殘率高和死亡率高及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的特點(diǎn)。

近年來，我國腦卒中發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，目前共計(jì)腦卒中患者約1100萬，每年新增240萬，每年有110萬人死于腦卒中，是國民死亡原因的第一位^[1,2]。

急性缺血性腦卒中約占腦卒中的70%，在時(shí)間窗內(nèi)開展靜脈溶栓治療（＜6h）及血管內(nèi)治療（取栓）等是目前最有效的救治措施^[1]。然而，中國腦卒中醫(yī)療質(zhì)量評(píng)估（CHINA QUEST）研究表明，我國缺血性腦卒中患者從發(fā)病到醫(yī)院的平均時(shí)間為20.0小時(shí)，發(fā)病3小時(shí)內(nèi)到醫(yī)院的患者比例僅為21.3%，接受溶栓治療的比例僅為1.9%^[3]。

因此，對(duì)于大量不能接受溶栓治療的患者，通過挽救缺血半暗帶的神經(jīng)元，防止或延遲細(xì)胞死亡的神經(jīng)保護(hù)治療有了更為廣泛的前景和重大意義。

追本溯源，突破治療困境

急性缺血性腦卒中是由于腦血管閉塞導(dǎo)致的腦組織損傷，其病理生理機(jī)制主要涉及細(xì)胞能量衰竭、鈣離子超載、神經(jīng)興奮性毒性、氧自由基過度生成、炎癥免疫及凋亡自噬信號(hào)失衡等；上述不同機(jī)制之間彼此存在著聯(lián)系、相互作用^[4]。

圖1. 腦卒中的病理生理機(jī)制

大量研究證實(shí)，炎性反應(yīng)在缺血性卒中的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。缺血性腦卒中發(fā)生后數(shù)小時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞缺血死亡，通過釋放許多損傷相關(guān)模式分子（DAMP）和活性氧自由基（ROS）等，激活腦內(nèi)固有免疫反應(yīng)，通過NF-κB促進(jìn)炎性細(xì)胞因子、趨化因子等神經(jīng)毒性物質(zhì)產(chǎn)生，介導(dǎo)血-腦屏障破壞以及一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生^[4-6]。 與此同時(shí)，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)增高，免疫炎癥細(xì)胞如多形核中性粒細(xì)胞等穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入腦組織，通過識(shí)別腦內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)暴露的抗原，激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，分泌大量基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、一氧化氮（NO）、細(xì)胞因子和ROS等具有神經(jīng)毒性的介質(zhì)，進(jìn)一步介導(dǎo)神經(jīng)元的二次損傷，加重神經(jīng)功能缺損^[4-6]。

圖2. 缺血性卒中后炎癥反應(yīng)過程模式圖

（注：PSGLl：P-選擇素糖蛋白配體1；ICAM-1：細(xì)胞間黏附分子-1；PECAM-1：血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1；IL-1β：白細(xì)胞介素-lβ；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；NF-κB：核因子κB；TLR2/4：Toll樣受體2/4；NLRP3：含NACHT、LRR和PYD結(jié)構(gòu)域蛋白3；DAMPs：損傷相關(guān)分子模式；ROS：活性氧自由基；NO：一氧化氮；MMP9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9）

臨床研究也驗(yàn)證了炎癥反應(yīng)在卒中的重要性。超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）是高度敏感的炎癥指標(biāo)。一項(xiàng)發(fā)表在《卒中》（Stoke）雜志的CHANCE研究亞組分析結(jié)果顯示，高達(dá)32.0%的輕度卒中和短暫性腦缺血發(fā)作患者存在hsCRP水平升高（＞3.0mg/L）。與hsCRP＜1mg/L的患者相比，hsCRP＞3mg/L患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（P=0.039），同時(shí)功能預(yù)后也均顯著較差（P=0.002）^[7]。

表1. HsCRP與90天時(shí)功能預(yù)后的相關(guān)性

除了炎性反應(yīng)，缺血及再灌注過程中產(chǎn)生的自由基在腦損傷中也起關(guān)鍵作用。缺血發(fā)生后，神經(jīng)元等腦組織細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量的過氧陰離子、過氧化氫以及羥自由基和過氧亞硝基陰離子等，再灌注時(shí)尤為顯著。過氧亞硝基陰離子可促進(jìn)蛋白質(zhì)硝化和氧化、脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致線粒體和DNA損傷、炎性反應(yīng)激活、細(xì)胞壞死和凋亡，從而致使腦損傷^[4]。 綜上，缺血后級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜的、多途徑、多因素的過程，涉及包括炎癥、自由基損傷在內(nèi)的多種病理機(jī)制。因此，能同時(shí)兼顧抗炎和自由基清除兩大機(jī)制的藥物或許能發(fā)揮更優(yōu)療效。

多機(jī)制協(xié)同增效，雙管齊下

當(dāng)前主要的神經(jīng)保護(hù)劑包括鈣離子通道阻斷劑、自由基清除劑、谷氨酸拮抗劑、抗炎因子、鈉離子通道阻斷劑、5-羥色胺拮抗劑等^[8]。盡管種類繁多，這些藥物僅針對(duì)缺血后級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的單個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。因此，同時(shí)作用于多個(gè)環(huán)節(jié)的神經(jīng)保護(hù)藥物在神經(jīng)科醫(yī)生和卒中患者中的呼聲越來越高。 由先聲藥業(yè)自主研發(fā)的1類新藥依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液，由依達(dá)拉奉與右莰醇以4:1的配比組成。其中，依達(dá)拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，能夠清除自由基，改善急性腦梗死的功能結(jié)局；右莰醇具有抗炎作用，能夠抑制炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、COX-2及iNOS）表達(dá)，兩種組分協(xié)同增效，阻斷自由基與炎癥互生循環(huán)，進(jìn)而發(fā)揮更優(yōu)效的神經(jīng)保護(hù)作用^[9-11]。

圖3. 依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液作用機(jī)制

2007年，依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液項(xiàng)目正式啟動(dòng)，歷經(jīng)十三載，獲數(shù)位國內(nèi)外頂尖學(xué)者的密切關(guān)注，擁有多項(xiàng)中外專利，曾獲得2次國家科技部重大專項(xiàng)資助。此外，國際腦卒中協(xié)會(huì)主席MarcFisher教授也曾對(duì)依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液給予高度評(píng)價(jià)并建議進(jìn)行海外申報(bào)。 令人欣喜的是，2020年7月30日，依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液已獲國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，批準(zhǔn)文號(hào)“國藥準(zhǔn)字H20200007”，為我國卒中患者治療帶來了新選擇。

總結(jié)

腦卒中居中國死亡原因的首位，極大地威脅著人類的健康。腦卒中后的一系列病理生理變化由多因素參與，缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中每一過程均存在潛在的可干預(yù)靶點(diǎn)，如何針對(duì)多靶點(diǎn)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)治療作用是當(dāng)前的治療難點(diǎn)。 依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液由依達(dá)拉奉與右莰醇兩個(gè)組方以4:1最佳配比組成，可協(xié)同增效，自由基清除、抗炎作用兩手抓，針對(duì)卒中腦損傷機(jī)制發(fā)揮更優(yōu)效的神經(jīng)保護(hù)功能。它的獲批上市將有望成為急性缺血性腦卒中更有效的臨床治療手段，為更多卒中患者點(diǎn)亮新希望！

參考文獻(xiàn)：

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來源：醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道