——同濟(jì)大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院功能神經(jīng)科課題組

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)，是一種病因不明的、常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。該病起病隱匿，早期癥狀多累及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，出現(xiàn)靜止性震顫、肢體僵硬、行動(dòng)緩慢和姿勢平衡障礙等；同時(shí)，多數(shù)PD患者伴隨非運(yùn)動(dòng)癥狀，例如焦慮、抑郁、便秘、睡眠障礙等，晚期病人則多死于嚴(yán)重并發(fā)癥。目前，臨床確診PD主要根據(jù)患者的既往病史、典型的臨床癥狀和體征。近年來，正電子發(fā)射斷層成像-核磁共振(positron emission tomography/magnetic resonance，PET-MR)為早期確診PD提供了重要手段。

隨著我國人口的老齡化進(jìn)程，PD患病人數(shù)和患病率均在逐年上升。目前，我國大約有500萬PD患者，60歲以上人病率約占1%，65歲以上人病率則達(dá)到1.5%~2%。

引起帕金森病的病因尚不清楚，與遺傳、衰老、炎癥、環(huán)境污染等密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PD的病理改變是人腦黑質(zhì)多巴胺（DA）能神經(jīng)元不斷變性、壞死，從而引起腦內(nèi)DA含量不足。DA是一種神經(jīng)遞質(zhì)，它調(diào)控人的多種生理功能，例如四肢精細(xì)運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知、情緒等。一旦腦內(nèi)DA含量降低至50%以下，就會(huì)導(dǎo)致PD病人出現(xiàn)上述臨床癥狀。

目前，對于PD的臨床治療都是對癥治療，例如口服多巴胺類藥物以及手術(shù)治療，但這些治療并不能阻止疾病進(jìn)展，并且口服藥物導(dǎo)致了一系列的副作用，而且手術(shù)治療高昂的費(fèi)用也極大限制了其臨床應(yīng)用。

現(xiàn)在，對PD的對因治療是國際上的研究熱點(diǎn)，其中以干細(xì)胞治療PD的研究備受矚目，研究的干細(xì)胞包括有胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了移植這些干細(xì)胞來源的DA能神經(jīng)元可以緩解PD的癥狀。大量臨床研究也已經(jīng)證明了干細(xì)胞在PD的治療中具有明顯的治療效果。但這些干細(xì)胞的應(yīng)用存在各種問題，包括細(xì)胞來源問題、獲取或培養(yǎng)問題等。

在國際團(tuán)隊(duì)研究的基礎(chǔ)上，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院功能神經(jīng)科吳景文課題組和上海賽傲生物技術(shù)有限公司緊密協(xié)作，根據(jù)細(xì)胞的生物學(xué)特性選取了來源于婦女產(chǎn)后廢棄物羊膜來源的人羊膜上皮干細(xì)胞(human amniotic epithetical stem cells，hAESCs)做細(xì)胞種子，合作開展了hAESCs治療PD的臨床研究，已經(jīng)取得了突破性進(jìn)展。

hAESCs來源于婦女產(chǎn)后的羊膜上皮組織，容易獲得且沒有爭議。研究表明，該類干細(xì)胞可以分化為神經(jīng)元細(xì)胞，能夠分泌DA、神經(jīng)營養(yǎng)因子和免疫調(diào)節(jié)因子，且其免疫原性極低，無致瘤性，這為hAESCs的臨床應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。上海賽傲生物技術(shù)有限公司作為hAESCs制備企業(yè)以及該臨床研究課題的資助方，長期專注于hAESCs研發(fā)和生產(chǎn)，具有成熟的臨床級(jí)細(xì)胞產(chǎn)品制備、檢測、存儲(chǔ)技術(shù)及工藝，擁有該方面國際領(lǐng)先的、自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的特有技術(shù)和專利。2020年，賽傲生物技術(shù)有限公司作為牽頭單位申請的“干細(xì)胞治療產(chǎn)品的規(guī)范化與規(guī)?；a(chǎn)及質(zhì)量評價(jià)研究”，已順利通過國家科技部“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”重點(diǎn)專項(xiàng)評審，成為干細(xì)胞行業(yè)內(nèi)第一家、也是國內(nèi)唯一一家由企業(yè)負(fù)責(zé)牽頭的干細(xì)胞研究重點(diǎn)專項(xiàng)。2022年2月11日，賽傲生物hAESCs注射液新藥臨床試驗(yàn)獲得國家藥品監(jiān)督管理局正式審批通過，是賽傲生物新藥研發(fā)之路的重要里程碑，同時(shí)iCELL hAESCs也成為國內(nèi)首個(gè)取得IND臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)的人羊膜上皮干細(xì)胞產(chǎn)品。

多年來，吳景文課題組采用PD大鼠、裸鼠、食蟹猴等動(dòng)物模型，對PD進(jìn)行了數(shù)十年的基礎(chǔ)研究，hAESCs治療帕金森動(dòng)物模型，安全有效，為進(jìn)一步臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。2019年，吳景文課題組與賽傲生物合作的應(yīng)用hAESCs治療PD的臨床研究通過了同濟(jì)大學(xué)附屬上海市東方醫(yī)院的學(xué)術(shù)委員會(huì)和委員會(huì)審批，并獲得了國家衛(wèi)健委備案。

2020年10月~11月，課題組招募了3例PD受試者，應(yīng)用先進(jìn)的手術(shù)機(jī)器人為PD患者安裝了藥物囊（圖1），通過藥物囊可以經(jīng)頭皮下多次注射hAESCs于腦室內(nèi)進(jìn)行PD治療，已于2021年11月完成了1年的隨訪研究。

研究證實(shí)，hAESCs治療PD具有較好的安全性。整個(gè)研究過程中受試者未出現(xiàn)不良事件。經(jīng)過1年期間的多次到院觀察，PD受試者的臨床癥狀均有不同程度改善，即運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀均獲得改善，突出表現(xiàn)在肢體震顫減輕、僵硬好轉(zhuǎn)、運(yùn)動(dòng)穩(wěn)定性改善、飲食增加、睡覺增多、抑郁消除、大小便通暢，開期時(shí)間延長等

研究使用了PET-MRI檢測手段，以檢測PD患者腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和葡萄糖代謝表達(dá)情況，從而更客觀反映患者治療前后顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)代謝情況。研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，第1次移植hAESCs后第4個(gè)月和第6個(gè)月，所有3例PD受試者的顱內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)和葡萄糖代謝水平均有顯著提高（圖2），這間接提示所移植的hAESCs能夠提高腦內(nèi)多巴胺的表達(dá)、促進(jìn)腦功能代謝。以上這些研究標(biāo)志著在東方醫(yī)院進(jìn)行的干細(xì)胞治療帕金森病臨床研究獲得全新的突破，有望今后進(jìn)一步獲得臨床準(zhǔn)入及應(yīng)用。

在前述研究的基礎(chǔ)上，2020年10月22日hAESCs治療PD的研究獲得國家科技部“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”重大項(xiàng)目批復(fù)，以改進(jìn)細(xì)胞制備工藝，促進(jìn)臨床研究成果轉(zhuǎn)化。在此基礎(chǔ)上，吳景文課題組對該課題進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)，擬在前述研究基礎(chǔ)上進(jìn)行對比探索研究，即增加了對照組和治療組，每組6例受試者。治療組擬在4次基礎(chǔ)治療（每月1次）后，再進(jìn)行2次鞏固治療（每3個(gè)月1次）；對照組在4次基礎(chǔ)治療后，再做2次空白對照治療。重點(diǎn)觀察鞏固治療的安全性, 以及增加干細(xì)胞治療次數(shù)是否對PD受試者的臨床癥狀持續(xù)改善有較好的作用。2021年9月6日和11月8日該方案已經(jīng)分別通過東方醫(yī)院的學(xué)術(shù)和委員會(huì)審批，獲準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究。目前該項(xiàng)研究正在招募PD受試者，相信此項(xiàng)研究能夠進(jìn)一步揭示hAESCs治療PD的機(jī)制，為其臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

總之，采用干細(xì)胞療法治療PD是未來的發(fā)展方向，吳景文課題組聯(lián)合上海賽傲生物技術(shù)有限公司進(jìn)行這方面的探索，屬于世界首創(chuàng)，也為干細(xì)胞治療PD指明了方向。我們相信，隨著干細(xì)胞醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，未來會(huì)讓越來越多的帕金森病患者獲益。

同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院（世博園院區(qū)）功能神經(jīng)科主任，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，畢業(yè)于第四軍醫(yī)大學(xué)（現(xiàn)空軍醫(yī)科大學(xué)）。從事神經(jīng)外科專業(yè)近30年，先后承擔(dān)國家自然科學(xué)基金、“211工程”基金、863、973課題4項(xiàng)；已發(fā)表學(xué)術(shù)論文96篇?，F(xiàn)擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科專業(yè)委員會(huì)委員；中華醫(yī)學(xué)會(huì)立體定向和功能神經(jīng)外科專業(yè)委員會(huì)委員；中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)神經(jīng)微侵襲治療專業(yè)委員會(huì)委員；中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)修復(fù)專業(yè)委員會(huì)委員；上海市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)神經(jīng)外科專業(yè)委員會(huì)委員。發(fā)表專著4部。獲得軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)2項(xiàng)，軍隊(duì)科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)2項(xiàng)，黑龍江省科技進(jìn)步三等獎(jiǎng)1項(xiàng)，哈爾濱市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，沈陽軍區(qū)后勤部優(yōu)秀黨員，沈陽軍區(qū)學(xué)雷鋒標(biāo)兵，榮立三等功2次。

【門診時(shí)間】周二（全天）、周四（全天）

【門診地點(diǎn)】東方醫(yī)院南院9號(hào)門-功能神經(jīng)科門診