紐約州布法羅市 - 第一次CIMAvax-EGF美國(guó)臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，古巴開發(fā)的這種免疫療法安全，耐受性好，值得進(jìn)一步研究。

羅斯威爾公園綜合癌癥中心首席研究員Grace Dy昨天在加拿大多倫多國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)第19屆世界肺癌大會(huì)(WCLC)上分享了這一發(fā)現(xiàn)。

Cimavax和Opdivo聯(lián)合治療的早期研究

去年1月，第一組經(jīng)過初始化療的晚期肺癌的患者開始進(jìn)行CIMAvax疫苗聯(lián)合PD-1(Opdivo)治療。PD-1是目前全球研究最熱的抗癌藥物之一，是一種能引發(fā)自體免疫對(duì)抗癌癥的抗體，在美國(guó)已經(jīng)成為非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前已在國(guó)內(nèi)上市并正式開售。

非小細(xì)胞肺癌疫苗CIMAvax在古巴和其他國(guó)家已經(jīng)進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，但美國(guó)的試驗(yàn)?zāi)康氖且纯催@兩種治療方法聯(lián)合是否更有效，能否加速免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，這是第一次嘗試進(jìn)行聯(lián)合治療。研究人員Pedro Camilo Rodríguez說，這是一種非常創(chuàng)新的方法，對(duì)我們來說，疫苗是一項(xiàng)突破性的成就。

研究背景

CIMAvax-EGF(CE)是一種重組抗人表皮生長(zhǎng)因子(EGF)疫苗，已證明在晚期NSCLC中作為維持治療有生存獲益。我們報(bào)告了研究CE與Nivolumab(N)組合的劑量遞增I期部分的結(jié)果，患者(pts)患有晚期，先前治療過的但未接受過免疫治療的NSCLC。

研究方法

這是一項(xiàng)開放式I期劑量遞增研究，采用3 + 3設(shè)計(jì)。肌內(nèi)注射cimavax與240mg opdivo組合進(jìn)行研究?；颊叱掷m(xù)接受治療直至疾病進(jìn)展，出現(xiàn)嚴(yán)重毒性或主動(dòng)停止。主要目的是確定兩藥聯(lián)合的安全性和推薦的最佳劑量。次要目標(biāo)包括腫瘤反應(yīng)和免疫反應(yīng)的相關(guān)標(biāo)志物。

研究結(jié)果

9名患者完成了DLT評(píng)估(7名女性：2名男性)。中位年齡為58歲(范圍46-69)。所有患者均為EGFR，KRAS和ALK野生型NSCLC。腺癌是主要的組織學(xué)亞型(7/9)。客觀緩解率為44%(4例PR：3例腺癌，1例鱗狀; 3例PD-L1 <1%，1例PD-L1 60%)。

研究結(jié)論

肺癌疫苗cimavax與nivolumab的組合未顯示出意外的毒性。初步療效和免疫學(xué)數(shù)據(jù)值得進(jìn)一步調(diào)查?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)nivolumab和CIMAvax可以安全地一起使用，并且看起來不會(huì)獲益于免疫檢查點(diǎn)抑制治療的患者對(duì)這種組合也產(chǎn)生持久反應(yīng)，例一名PD-L1和腫瘤突變負(fù)荷非常低的患者，似乎這兩種免疫療法聯(lián)合使用反應(yīng)更好，這是一項(xiàng)小型研究，我們需要在進(jìn)行第二階段研究時(shí)驗(yàn)證這些結(jié)論是否成立，預(yù)計(jì)這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)在2018年底開展“Dy博士說。

美國(guó)古巴破冰進(jìn)行深度合作

你拯救了生命，但你有更多的生命需要拯救，而你還有更多的工作要做，”美國(guó)紐約州長(zhǎng)庫莫說?！胺伟┦巧鐣?huì)的禍害，直到你遇到野獸或野獸已經(jīng)到過你家，否則你很難理解癌癥是多么具有破壞性。

美國(guó)肺癌患者Judy Ingels和Mike Philips感謝奧巴馬總統(tǒng)放寬了對(duì)古巴進(jìn)行的五十年的貿(mào)易禁運(yùn)，使非小細(xì)胞肺癌疫苗也可能很快成為美國(guó)患者的治療選擇。

· 1959年，古巴革命取得勝利，推翻美國(guó)的統(tǒng)治。自此，美國(guó)對(duì)古巴一直采取敵視態(tài)度，1962年，美國(guó)正式宣布對(duì)古巴實(shí)施全面禁運(yùn)，包括長(zhǎng)達(dá)半個(gè)世紀(jì)的經(jīng)濟(jì)、金融封鎖和貿(mào)易禁運(yùn)。

· 古巴長(zhǎng)期以來一直以其高品質(zhì)聞名世界，但同時(shí)也讓肺癌成為這個(gè)國(guó)家第三大致死原因。由于美國(guó)對(duì)古巴長(zhǎng)期施行禁運(yùn)措施，導(dǎo)致古巴無法獲得美國(guó)先進(jìn)的治療技術(shù)和藥物，于是古巴的生物創(chuàng)新科技開始崛起，2008年，古巴完全自主研發(fā)出全世界第一種針對(duì)非小細(xì)胞肺癌有效的治療性疫苗--CIMAvax & VAXIRA，引起世界轟動(dòng)，古巴也逐漸成為南美地區(qū)醫(yī)學(xué)水平最高的地區(qū)，對(duì)外進(jìn)行醫(yī)學(xué)援助。

· 2011年，古巴研究人員前往美國(guó)訪問，向美國(guó)的相關(guān)人員講述了哈瓦那中心正在進(jìn)行的工作，激起了美國(guó)研究人員的極大興趣，隨后，Roswell科學(xué)家們拜訪了CIM，他們認(rèn)為古巴的癌癥疫苗是突破性的成就。在多方努力下，2016年，美國(guó)終于批準(zhǔn)了這項(xiàng)合作，從而開始了美國(guó)首個(gè)對(duì)CIM開發(fā)的產(chǎn)品——肺癌疫苗CIMAvax的臨床試驗(yàn)。這是美國(guó)羅斯韋爾公園癌癥研究所研究人員與古巴分子免疫學(xué)中心(CIM)科學(xué)家之間獨(dú)特合作的一種方式。

· 紐約州州長(zhǎng)Andrew Cuomo于2018年9月26日在羅斯威爾公園宣布成立美國(guó)和古巴合作伙伴之間的第一家生物技術(shù)公司--免疫療法聯(lián)盟SA，使羅斯威爾公園能夠獲得美國(guó)以前無法獲得的古巴抗癌藥物。

· 這家聯(lián)合生物技術(shù)公司可以使用CIMAvax和其他三種古巴開發(fā)的癌癥免疫治療方法，這些治療方法以前是美國(guó)患者或研究人員無法獲得的：IL-2突變蛋白，VSSP和另一種靶向腫瘤相關(guān)神經(jīng)節(jié)苷脂的研究性免疫治療vaxira。這四種免疫療法是創(chuàng)新的治療方法，旨在增強(qiáng)身體的先天抗癌自我防御系統(tǒng)，可單獨(dú)或與其他免疫療法結(jié)合使用。雖然這些藥物在美國(guó)仍然是研究性療法，但迄今為止的證據(jù)強(qiáng)烈表明，所有這四種藥物都值得在幾種癌癥類型中進(jìn)一步研究。羅斯威爾公園及其合作伙伴致力于共同確定其控制癌癥和改善患者預(yù)后的真正潛力。

cimavax的抗腫瘤機(jī)理

讓美國(guó)研究人員對(duì)古巴癌癥疫苗感興趣的是，它可以像許多免疫療法一樣攻擊癌細(xì)胞。

肺癌細(xì)胞依靠一種蛋白質(zhì)生長(zhǎng)，叫做表皮生長(zhǎng)因子(EGF)，這種蛋白質(zhì)支持正常細(xì)胞生長(zhǎng)同時(shí)也是癌細(xì)胞的養(yǎng)料。

疫苗激活身體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，綁定和去除中和EGF，從而阻斷癌細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，餓死癌細(xì)胞。

正常的細(xì)胞可以沒有EGF，通過其他的促生長(zhǎng)蛋白質(zhì)來代替EGF，但是癌細(xì)胞不行，如果沒有EGF，他們就無法繁殖和傳播。

非小細(xì)胞肺癌疫苗通過刺激觸發(fā)肺癌生長(zhǎng)的血液中的蛋白質(zhì)的免疫應(yīng)答來抗擊癌癥。 誘導(dǎo)期后，患者每月只需注射一次。

古巴肺癌疫苗相比傳統(tǒng)的晚期肺癌化療有極少副作用?；煏?huì)對(duì)身體產(chǎn)生傷害，因?yàn)樗跉绨┘?xì)胞的同時(shí)也殺死正常細(xì)胞，導(dǎo)致脫發(fā)、嘔吐，食欲減退，疲倦等副作用。因?yàn)镃IMAvax不會(huì)殺死正常細(xì)胞，因此副作用相對(duì)較小，例如寒戰(zhàn)或發(fā)熱，用非處方藥就可治療。

cimavax的臨床效果如何?

肺癌疫苗在古巴已經(jīng)進(jìn)行了好幾輪臨床試驗(yàn)，2011年，已在古巴正式批準(zhǔn)使用。研究表明，晚期肺癌患者的壽命在接受了疫苗后得到了延長(zhǎng)，這種療法也幾乎沒有副作用。古巴的研究人員還沒有收集生活質(zhì)量的數(shù)據(jù)，但據(jù)醫(yī)生說開始CIMAvax治療后，他們的患者生活質(zhì)量很好，生存期已經(jīng)超過了兩年。Rodríguez說，有些病人已經(jīng)活了7年，現(xiàn)在還在工作，我知道的就有5例。

在古巴進(jìn)行的III期試驗(yàn)中，A組有270名古巴患者接種了CIMAvax疫苗，B組175名患者未接種。所有人都患有晚期小細(xì)胞肺癌，首選化療為第一線方案，病情基本穩(wěn)定。疫苗治療組的中位生存期為12.43個(gè)月 (95% CI, 10.42–14.45) ，對(duì)照組為9.43個(gè)月 (95% CI, 7.53–11.33)。EGF濃度高的患者接種疫苗后，中位生存期更長(zhǎng)(14.66個(gè)月)。五年生存率分別為16.62個(gè)月和6.22個(gè)月。具有顯著的生存獲益。

在古巴，與未接受標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合用藥的肺癌患者相比，許多接受CIMAvax治療的患者壽命更長(zhǎng)，生活質(zhì)量更低，副作用最小。羅斯威爾公園的研究人員認(rèn)為，CIMAvax-EGF也可以作為治療其他癌癥的有效方法，如頭頸部，結(jié)腸癌，乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌，以及預(yù)防原發(fā)性肺癌。

有很多人認(rèn)為，延長(zhǎng)4~6個(gè)月和沒延長(zhǎng)沒什么區(qū)別，但事實(shí)上，醫(yī)學(xué)上的每一點(diǎn)進(jìn)步背后都是無數(shù)科學(xué)家付出了巨大的努力取得的，并且，關(guān)于癌癥的研究進(jìn)展每天都有新突破新進(jìn)展，也許延長(zhǎng)一個(gè)月的生命，就能等到新藥物獲批，就有新的希望!

據(jù)了解， CIMAvax-EGF疫苗在2011年前后就已經(jīng)獲得國(guó)家食品藥品管理局的批準(zhǔn)，在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)。在好大夫在線網(wǎng)站上，也可看到了解放軍307醫(yī)院在2011年3月關(guān)于肺癌疫苗的入組招募公告。

據(jù)相關(guān)醫(yī)師介紹，全球范圍內(nèi)對(duì)于肺癌疫苗的研究工作一直沒有停止，也有幾個(gè)正在處于試驗(yàn)階段，進(jìn)入了II期或者III期臨床實(shí)驗(yàn)，但目前反饋到的消息，效果都不是那么的理想，這是因?yàn)榉伟┘?xì)胞非常的狡猾，總會(huì)想出各種逃避免疫監(jiān)督的方法?！?

cimavax在全球的應(yīng)用情況如何?

古巴醫(yī)生Estévez說：“我們有病人已經(jīng)治療了7年”。有些患者會(huì)直接發(fā)送病例報(bào)告給古巴醫(yī)生評(píng)估，而不是親自來古巴面診，如果古巴醫(yī)生無法判定他們是否能從古巴治療獲益，就會(huì)拒絕。但是，有些患者還是會(huì)堅(jiān)持使用，因?yàn)檫@種疫苗可以聯(lián)合化療及靶向治療，并且沒有什么副作用。

CIMAvax肺癌疫苗在古巴、委內(nèi)瑞拉、秘魯、巴拉圭、哥倫比亞等國(guó)均已上市。

中國(guó)目前未上市，國(guó)內(nèi)患者可通過全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)申請(qǐng)?jiān)u估。

美國(guó)：目前，美國(guó)正在進(jìn)行的肺癌疫苗試驗(yàn)依舊招募病人，計(jì)劃招募60-90人，入組條件為：

1、(ECOG) 評(píng)分 ≤ 2

2、經(jīng)組織學(xué)證實(shí)診斷為非小細(xì)胞肺癌 (IIIB 或 IV 期，由美國(guó)聯(lián)合委員會(huì)2010年第 7 版的TNM腫瘤分期)

3、必須有使用 nivolumab 的指征

4、以前做過一線全身化療，包括靶向的治療晚期非小細(xì)胞肺癌;已知 EGFR 或 ALK 基因突變或做過針對(duì) EGFR 或 ALK 突變治療有效的患者有資格。

5、有至少 6 個(gè)月生存期。

我們期待肺癌疫苗早日在國(guó)內(nèi)上市，造福更多患者!