Incyte今天宣布，美國食品和藥物管理局已接受其FGFR抑制劑pemigatinib的上市申請，用于治療FGFR2融合或易位后的第二系晚期膽管癌。 在一項名為圖202的二期臨床試驗中，pemigatinib在該人群中產(chǎn)生了36%的應(yīng)答率和7.5個月的中位應(yīng)答時間。 美國食品和藥物管理局給予培美替尼優(yōu)先批準資格，這通常是一個優(yōu)先批準渠道，用于顯著改善沒有標準治療的疾病新藥，比標準批準時間短4個月。 該產(chǎn)品的PDUFA日期是明年5月30日。

藥源解析

FGFR受體家族有四個成員、22個已知內(nèi)源性配體，負責(zé)對細胞生存、增生有重要影響RAS、JAK、PI3K等通路的調(diào)控。FGFR激活變異、擴增、易位、融合等基因異常導(dǎo)致下游通路過度活躍而造成腫瘤發(fā)生。今年FDA通過加速審批通道批準了楊森制藥的FGFR2/3抑制劑erdafitinib (商品名Balversa) 用于治療FGFR2/3異常晚期膀胱癌的二線以后治療。Erdafitinib雖然也拿到FGFR2異常人群標簽、但在6位FGFR2異?；颊弋a(chǎn)生0%應(yīng)答率，其主要活性來自FGFR3點突變?nèi)巳?。而pemigatinib只申請了FGFR2異常人群,當然是膽管癌這個不同適應(yīng)癥。

據(jù)估計今年全球?qū)⒂屑s50萬人死于腫瘤，其中1.7萬人(3.7%)有FGFR2/3基因異常。所以FGFR雖然在每種腫瘤所占比例不大、但致死總?cè)藬?shù)還是很驚人的，相當于40架波音747飛機失事。隨著靶向NTRK、RET等泛組織激酶抑制劑的上市，靶向所有攜帶同樣基因異常腫瘤也成為開發(fā)這些罕見基因異常腫瘤藥物的一個方向，連HER2這樣更常見的驅(qū)動基因現(xiàn)在也有人在開發(fā)泛組織藥物。據(jù)估計最多可能有75%左右的所有FGFR2/3基因異常腫瘤可能從FGFR抑制劑中獲益，現(xiàn)在FGFR抑制劑已經(jīng)在10種左右不同腫瘤的臨床開發(fā)中。當然每個異?；蚋鶕?jù)組織環(huán)境不同對腫瘤的作用也不同，昨天講到的EGFR激酶抑制劑只在EGFR變異肺癌有足夠療效?；驍U增或其它腫瘤對已有EGFR激酶抑制劑不夠敏感，所以飯還得一口一口吃。

FGFR異常比例最大的是膀胱癌，這可能是楊森首選這個適應(yīng)癥的原因。膽管癌本身就很罕見，發(fā)病率為十萬分之一。FGFR基因異常在膽管癌的比例也較低、約2-3%，在實體瘤中算是較低的，但這是一個缺少標準療法的未滿足醫(yī)療需求。肺癌雖然FGFR變異率更高、發(fā)病人數(shù)更多，但標準療法眾多、新藥要找到一個安身之地更難。膽管癌按病變位置可分肝內(nèi)(iCCA)，肺門(pCCA)，遠端 (dCCA)三種，病理、預(yù)后各不相同。即使這樣一個罕見腫瘤也是五臟俱全、異質(zhì)性很高，化療雖然廣譜但效果有限、一線吉西他濱中值OS低于一年。此前吉西他濱進展后無標準療法，直到今年FDA批準了Agios的IDH1抑制劑Tibsovo、但只適合15%左右的IDH1變異人群。精準療法更容易看到療效，但代價是要更辛苦地一座城池一座城池地攻打、每個戰(zhàn)役需要不同的策略。FGFR抑制劑有望控制這個較小病癥的另一個較小地區(qū)，雖然人數(shù)較少但36%的二線應(yīng)答率足以獲得優(yōu)先審批資格。