在剛剛落幕的2020年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟年會(huì)(EULAR）中，百時(shí)美施貴寶 （NYSE：BMY）宣布了早期 AMPLE研究的開放標(biāo)簽期的結(jié)果，這是一項(xiàng)四期探索生物標(biāo)志物的研究，評(píng)估恩瑞舒 ®（阿巴西普）和阿達(dá)木單抗對(duì)特定抗體血清陽性的早期中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 （Rheumatoid Arthritis,RA）患者疾病進(jìn)展的影響 [1]。

阿巴西普治療的早期血清反應(yīng)陽性RA患者在第48周表現(xiàn)出實(shí)質(zhì)性的臨床改善，與阿達(dá)木單抗相比，阿巴西普治療后可以維持其在24周時(shí)達(dá)到的應(yīng)答水平。并且，從阿達(dá)木單抗轉(zhuǎn)為阿巴西普治療的血清反應(yīng)陽性患者，其療效應(yīng)答在開放期（至第48周）期間增加。這些結(jié)果在2020年EULAR線上大會(huì)的海報(bào)中被展示出來。

早期AMPLE研究包括早期（病程≤12個(gè)月）、未接受過生物制劑治療且抗瓜氨酸化蛋白抗體 （anti-citrullinated protein antibody,ACPA）和類風(fēng)濕因子 （RF）陽性的中重度RA患者。這些患者被認(rèn)為具有高疾病活動(dòng)度、進(jìn)展性的且具有不良預(yù)后因素的RA患者。結(jié)果顯示，在進(jìn)入開放標(biāo)簽期的76名血清陽性RA患者中：

繼續(xù)使用恩瑞舒 ®的患者，其第24周觀察到的療效應(yīng)答可維持到第48周。在第48周，非轉(zhuǎn)換組中使用恩瑞舒治療后的ACR 20/50/70應(yīng)答率分別為78%、63%和50%；在第24周，阿巴西普組的ACR20/50/70應(yīng)答率分別為83%、73%和50%，阿達(dá)木單抗組的ACR 20/50/70應(yīng)答率分別為63%、45%和30%。

從阿達(dá)木單抗轉(zhuǎn)到恩瑞舒 ®治療的患者，雖然試驗(yàn)沒有顯示出優(yōu)越性或非劣效性，但療效應(yīng)答在整個(gè)48周的開放標(biāo)簽期增加。從阿達(dá)木單抗轉(zhuǎn)到恩瑞舒治療的患者，在第48周的ACR 20/50/70應(yīng)答率分別為75%、63%和38%。

總體而言，具有RA預(yù)后著名遺傳標(biāo)志物“共享表位”（Shared Epitope,SE）的患者，在第48周時(shí)，繼續(xù)接受阿巴西普治療的患者的應(yīng)答率在數(shù)值上高于血清陽性患者，這表明SE在預(yù)測(cè)恩瑞舒 ®應(yīng)答率方面具有潛在的重要性。對(duì)于繼續(xù)使用恩瑞舒治療的 SE陽性患者，其ACR 20/50/70 應(yīng)答率分別為 77%、67%和 53%。

恩瑞舒 ®的整體安全與先前的研究一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。

HLA-DRB1等位基因編碼SE，SE在幫助免疫系統(tǒng)區(qū)分自身蛋白質(zhì)和細(xì)菌、病毒等有害入侵者的蛋白質(zhì)方面起著關(guān)鍵作用。SE已顯示與RA密切相關(guān)，并被認(rèn)為與RA的免疫細(xì)胞（T細(xì)胞）的過度活化有關(guān)。SE存在于70-80%的ACPA陽性的RA患者中。

特種外科醫(yī)院風(fēng)濕病學(xué)家Vivian P. Bykerk說：“我們知道ACPA陽性和/或攜帶SE基因的RA患者病程可能更為嚴(yán)重，結(jié)果會(huì)更差。來自早期AMPLE研究的第一階段和開放標(biāo)簽期結(jié)果表明，血清陽性的早期RA患者可以通過接受阿巴西普治療獲得持久的臨床應(yīng)答。此外，研究結(jié)果表明這些生物標(biāo)記物在早期疾病檢測(cè)中具有重要作用，并可能幫助患者制定個(gè)性化護(hù)理計(jì)劃。但這是一個(gè)較小的試驗(yàn)，需要進(jìn)一步研究以確認(rèn)結(jié)果?！?

在這項(xiàng)研究取得令人鼓舞的結(jié)果后，百時(shí)美施貴寶啟動(dòng)了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)計(jì)劃，通過新的頭對(duì)頭研究對(duì)比恩瑞舒 ®與TNF抑制劑和JAK抑制劑，以進(jìn)一步探索提高恩瑞舒在血清陽性RA患者中的療效，以及共享表位可能對(duì)療效產(chǎn)生的額外影響。

“這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持恩瑞舒 ®作為具有關(guān)鍵生物標(biāo)志物RA患者的一線治療選擇，病程較重的患者可能長期保持高水平的應(yīng)答”，BMS恩瑞舒 ®發(fā)展負(fù)責(zé)人Brian Gavin博士說道，“通過專注于免疫學(xué)的精準(zhǔn)治療，我們將繼續(xù)推進(jìn)生物標(biāo)志物科學(xué)，以指導(dǎo)治療決策，改善療效并擴(kuò)大免疫介導(dǎo)的疾病患者的治療選擇。

關(guān)于早期AMPLE研究

早期AMPLE是一項(xiàng)IV期、隨機(jī)、頭對(duì)頭、單盲研究，為期24周，具有多個(gè)探索性終點(diǎn)（自身抗體水平變化，細(xì)胞因子變化，免疫細(xì)胞亞群百分比變化以及激活狀態(tài)變化），比較了在甲氨蝶呤（MTX）作為背景治療情況下，皮射恩瑞舒與阿達(dá)木單抗在未接受過生物制劑治療的中重度RA患者中的療效。

在此前瞻性分析中，ACPA和RF陽性的早期（病程≤12個(gè)月)、中重度RA患者（ACR/EULAR 2010標(biāo)準(zhǔn)），被隨機(jī)1:1分配至皮射恩瑞舒125mg/周或阿達(dá)木單抗 40mg/2周（均每周口服穩(wěn)定劑量的MTX），治療24周。

在第28周時(shí)，接受阿達(dá)木單抗治療的患者在經(jīng)過6周的洗脫期后（稱為轉(zhuǎn)換組），進(jìn)入到開放標(biāo)簽期進(jìn)行恩瑞舒 ®治療；接受恩瑞舒治療的患者繼續(xù)使用恩瑞舒 ®（稱為非轉(zhuǎn)換組）治療?；颊咭哺鶕?jù)HLA-DRB1基因型分為SE陽性組和陰性組（陽性:= 1 SE等位基因;陰性：無SE等位基因）。

在第48周時(shí)，評(píng)估恩瑞舒 ®組和阿達(dá)木單抗組達(dá)到ACR20/50/70的患者比例。在整個(gè)試驗(yàn)過程中以及最后一次給藥后8周內(nèi)對(duì)安全性進(jìn)行了分析共納入80名患者，治療24周：40名接受恩瑞舒 ®治療（9名SE陰性，30名SE陽性，1名SE未知），40名接受阿達(dá)木單抗治療（9名SE陰性，31名SE陽性）。所有40名恩瑞舒 ®治療的患者和36名阿達(dá)木單抗治療的患者進(jìn)入開放標(biāo)簽期接受恩瑞舒 ®治療，并且在開放標(biāo)簽期分別有3名患者（2名患者隨訪丟失、1名患者原因未知）和1名患者退出治療。兩組患者基線特征相似，平均 RA病程為 5.5 （2.6） 個(gè)月。

關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種破壞性的免疫介導(dǎo)疾病，其特征在于關(guān)節(jié)（或滑膜）內(nèi)膜發(fā)炎導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷，并伴有慢性疼痛、僵硬和腫脹。RA導(dǎo)致活動(dòng)范圍受限，關(guān)節(jié)功能下降。女性比男性更常見，占診斷為RA的患者的75％。

關(guān)于恩瑞舒 ®

2020年1月18日，百時(shí)美施貴寶與先聲藥業(yè)宣布，在中國合作開發(fā)的自身免疫性疾病領(lǐng)域重磅創(chuàng)新藥恩瑞舒 ®（阿巴西普注射液）于日前獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，將為中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者帶來新的希望。

阿巴西普是全球風(fēng)濕免疫領(lǐng)域第一個(gè)、也是目前唯一一種T細(xì)胞選擇性共刺激免疫調(diào)節(jié)劑。它能與抗原呈遞細(xì)胞表面的CD80和CD86結(jié)合，阻止了后者與T細(xì)胞表面CD28的相互作用，從而抑制T細(xì)胞激活，減少其下游炎癥反應(yīng)，繼而抑制關(guān)節(jié)損傷 [2]。

參考文獻(xiàn)：

[1]EULAR 2020 摘要號(hào)：THU 0160

[2]Bonelli M, Scheinecker C. How does abatacept really work in rheumatoid arthritis?[J]. Current opinion in rheumatology, 2018, 30(3): 295-300.