癌癥是一個(gè)令人聞之色變的疾病，嚴(yán)重威脅著全球人類的生命健康，了解癌癥的本質(zhì)與危害，已成為每個(gè)現(xiàn)代人不可或缺的健康必修課。隨著醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展與進(jìn)步，治療癌癥的手段增多，其中釔90治療是一種前沿的放射性內(nèi)放射治療技術(shù)，被譽(yù)為癌癥治療的“精準(zhǔn)核彈”?？赡芎芏嗳藢?duì)此了解不深，具體什么是釔90治療?

在全球范圍內(nèi)，目前有且只有兩款釔90微球治療產(chǎn)品獲得上市批準(zhǔn)。其中，樹脂微球SIR-Sphere不僅占據(jù)一席，更是唯一獲得美國FDA和中國NMPA雙重認(rèn)證的選擇性內(nèi)放射治療(SIRT)產(chǎn)品。

本文將從物理特性(Property)、產(chǎn)品使用(Productusage)、臨床療效(Efficacy)、安全保障(Safety)四個(gè)方面綜合闡述，揭秘樹脂微球緣何成為臨床醫(yī)生的首選。

一、物理特性(Property)：更純粹、更精準(zhǔn)、更全面

從制備工藝上看，SIR-Sphere使用生物相容的陽離子交換樹脂微球，利用鍶90[90Sr]經(jīng)純?chǔ)滤プ兒筠D(zhuǎn)為的高釔90[90Y]同鈉離子交換后摻入樹脂基質(zhì)，通過添加磷酸鹽緩沖液以形成90Y磷酸鹽沉淀并牢固地固定在樹脂微球上[1-2]。該獨(dú)特工藝不僅確保樹脂微球的90Y高達(dá)99.99%(β射線高達(dá)近100%)，還保證以磷酸鹽結(jié)合形式存在的90Y在生理?xiàng)l件下不會(huì)解離進(jìn)入體循環(huán)[3]。反觀Thera-Sphere，采用氧化釔與超純氧化鋁和二氧化硅混合，于1500℃熔爐內(nèi)熔化，冷卻、過濾、球化處理后使用高能中子束轟擊，將穩(wěn)定態(tài)釔89[89Y]轉(zhuǎn)換為釔90[90Y]。該工藝下，鋁和硅的中子轟擊可能產(chǎn)生長(zhǎng)半衰期的放射性雜質(zhì)，如鈷60[60Co]、134[134Cs]等，不僅降低了產(chǎn)品核而且可能增加輻射暴露風(fēng)險(xiǎn)3-4。

表1樹脂和玻璃90Y微球的物理特性

*樹脂微球(SIR-Sphere)定義的標(biāo)定時(shí)，是指釔90樹脂微球送達(dá)醫(yī)院，同時(shí)衰變?yōu)闃?biāo)準(zhǔn)3GBq的時(shí)刻，一般藥品送達(dá)醫(yī)院的實(shí)際活度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于該值。按北京時(shí)間計(jì)算，釔90樹脂微球的標(biāo)定時(shí)刻為每周五上午07:00。

**玻璃微球(Thera-Sphere)定義的標(biāo)定時(shí)，是指釔90玻璃微球活度達(dá)到出廠預(yù)訂活度(如20GBq)時(shí)，但一般情況下，藥品還需7-14天送達(dá)醫(yī)院，實(shí)際活度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于出廠標(biāo)定的活度。

微球粒徑和比重對(duì)其精準(zhǔn)靶向腫瘤至關(guān)重要。樹脂微球的比重與正常血液比重(1.05~1.06g/dL)相近，利于隨血行運(yùn)動(dòng)至腫瘤血管網(wǎng)末端，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)殺傷，而玻璃微球比重大易沉積，腫瘤靶向性相對(duì)較差3,5。Jernigan等人通過模擬實(shí)驗(yàn)，探索了兩種微球經(jīng)肝動(dòng)脈注射后在腫瘤中的分布情況，研究結(jié)果顯示，樹脂微球的平均滲透深度顯著高于玻璃微球，且該優(yōu)勢(shì)不受注射速率和傾角的影響6。此外，根據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典》，锝99[99mTc]聚合白蛋白(99mTc-MAA)注射液的粒度(不少于90%)在10~90μm7。因此，基于模擬手術(shù)的90Y微球分布預(yù)測(cè)與樹脂微球的實(shí)際腫瘤分布結(jié)果一致性更高，該結(jié)論亦在Gnesin等人的研究中被印證8。

90Y發(fā)射的β射線平均穿透距離僅2.5mm，只有保證充足的微球數(shù)量，達(dá)到足夠高的微球分布密度，才能讓輻射更均勻地覆蓋腫瘤，實(shí)現(xiàn)更全面的腫瘤殺傷。RASER研究(NCT03248375)顯示，在直徑≤3cm的肝細(xì)胞癌(HCC)中給予中位劑量1004.6Gy的玻璃微球，完全緩解(CR)率為83%，不僅未達(dá)100%且產(chǎn)生28%的3級(jí)嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件9。因此對(duì)于SIRT療效的確保，劑量因素很重要，但更重要的是微球分布密度。對(duì)于中國常見的大肝癌，在同等放射活度劑量下，樹脂微球因數(shù)量更多，對(duì)大肝癌的放射劑量分布更均勻，從而達(dá)到更優(yōu)療效。

二、產(chǎn)品使用(Productusage)：科學(xué)劑量計(jì)算，精準(zhǔn)個(gè)體定制

2018年以前，樹脂微球的劑量計(jì)算模型以體表面積(BSA)法為主，其本質(zhì)是一種經(jīng)驗(yàn)方法：通過身高體重參數(shù)估算肝臟大小，基于腫瘤負(fù)荷對(duì)劑量進(jìn)行微調(diào)。然而體表面積并不總和肝臟大小呈正相關(guān)，尤其是伴肝硬化的患者;此外，BSA法對(duì)血管不加超選，導(dǎo)管置入肝固有動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈主要分支后即給藥注射，治療區(qū)域?yàn)槿位騿蝹€(gè)肝葉，靶向性較差。隨著血管超選技術(shù)的發(fā)展和普及，以及在治療前使用99mTc-MAA和SPECT/CT獲取腫瘤與正常肝實(shí)質(zhì)輻射吸收劑量比值和肺分流分?jǐn)?shù)，更科學(xué)的分區(qū)模型(partitionmodel)法逐漸得到國際認(rèn)可并被廣泛使用10-11。此外，在2022年6月發(fā)布的首個(gè)亞洲釔90樹脂微球治療肝癌共識(shí)中明確推薦使用partitionmodel而非BSA法用于劑量評(píng)估12。

表2基于partitionmodel法(P)和BSA法(B)的樹脂微球使用后生存獲益對(duì)比匯總

玻璃微球的劑量計(jì)算模型是醫(yī)學(xué)內(nèi)照射劑量(MIRD)法，具體又可分為非分割MIRD和分割MIRD(與partitionmodel等同)。非分割MIRD假設(shè)放射微球均勻分布于腫瘤和正常肝室，無需額外成像區(qū)分，具有簡(jiǎn)捷性，因此成為玻璃微球劑量計(jì)算的主要模型。但微球在組織內(nèi)的實(shí)際分布往往不均，精準(zhǔn)度不足的劑量可能導(dǎo)致療效不佳或不良事件增加。

產(chǎn)品方面，樹脂微球提供唯一交付規(guī)格(>3GBq)，滿足在校準(zhǔn)日活度為3GBq±10%(臨床平均使用劑量1.8GBq)，并可根據(jù)患者實(shí)際輸注劑量需求進(jìn)行分裝，有效期為自校準(zhǔn)時(shí)間起24h3。玻璃微球因其不可分裝必須整瓶輸注特性，縱使提供有6種規(guī)格(3、5、7、10、15、20GBq)，但須等待活度衰減至實(shí)際需求后在特定時(shí)間安排手術(shù)，靈活性低。產(chǎn)品有效期為12天，但該設(shè)定基于出廠時(shí)間，與樹脂微球的24h并無直接可比性。

由于玻璃微球比重較大，給藥時(shí)采取快速輸注(≥20mL/min)，不僅無法實(shí)時(shí)監(jiān)控，而且由于輸注速度快，更易出現(xiàn)非理想的腫瘤內(nèi)分布16。樹脂微球在輸注時(shí)輔以少量造影劑(交替輸注)，實(shí)時(shí)評(píng)估輸注過程中患者血流情況，避免因返流造成微球異常分布，確保治療的安全性和有效性。

圖1經(jīng)動(dòng)脈不同輸注速度下的粒子軌跡16

三、臨床療效(Efficacy)：雖棋逢對(duì)手，然勝天半子

2009年的一項(xiàng)meta分析，納入30項(xiàng)研究評(píng)估兩種微球治療原發(fā)性和繼發(fā)性HCC的疾病控制率(DCR)，樹脂微球在綜合隊(duì)列中實(shí)現(xiàn)更高DCR(0.85vs0.77)，在僅原發(fā)性HCC隊(duì)列中，DCR依舊領(lǐng)先(0.89vs0.78)17。2019年的另一項(xiàng)meta分析，納入16項(xiàng)ICC研究，結(jié)果顯示樹脂微球和玻璃微球的DCR分別為77.4%和77.3%18。

具體到兩種產(chǎn)品療效對(duì)比的“頭對(duì)頭”研究：Villalobos等人回顧性分析發(fā)現(xiàn)，接受根治性SIRT的81例HCC初治患者中，樹脂微球客觀緩解率(ORR)為95%(vs82%)且CR率顯著高于玻璃微球(95%vs56%)19;Cheng等人回顧性納入38例經(jīng)至少兩線治療失敗的不可切除ICC患者，SIRT治療3月后，樹脂微球ORR為61.1%，高于玻璃微球的50%，并且接受樹脂微球治療的患者中位總生存期更長(zhǎng)(11.2個(gè)月vs10.9個(gè)月)20。

作為具有相同腫瘤殺傷機(jī)制的樹脂微球和玻璃微球，整體臨床療效十分類似，都能針對(duì)肝部腫瘤發(fā)揮強(qiáng)效的局控能力。當(dāng)然，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)傾向于樹脂微球在某些情況下可能提供更優(yōu)的結(jié)果。

四、安全保障(Safety)：技術(shù)革新鑄就安全，輻暴風(fēng)險(xiǎn)微乎其微

根據(jù)美國核管理委員會(huì)(USNRC)2013年發(fā)布的報(bào)告，2007-2012年SIR-Sphere的醫(yī)療事件發(fā)生率顯著低于Thera-Sphere21。實(shí)際上，隨著處方優(yōu)化和技術(shù)革新，樹脂微球的臨床安全性仍不斷提升。

圖2USNRC發(fā)布的關(guān)于兩種微球醫(yī)學(xué)事件發(fā)生率報(bào)告

最初，SIR-Sphere使用無菌水作為稀釋劑，而其相對(duì)血液的低滲性可能引起血管收縮和血栓形成，增加術(shù)后腹痛風(fēng)險(xiǎn)22-23。Sirtex通過評(píng)估不同稀釋劑，最終發(fā)現(xiàn)5%葡萄糖水溶液(D5W)混合非離子造影劑可作為更安全的替代品。Ahmadzadehfar等人的研究結(jié)果顯示，相比于無菌水，使用D5W作為稀釋劑不僅提高了術(shù)中給予的處方活度水平(96%vs77.4%)，而且顯著降低血流淤滯發(fā)生率(11%vs28%)和術(shù)中疼痛發(fā)生率(1.8%vs44%)24。2014年10月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了SIR-Sphere的D5W注射處方更替25。

除稀釋劑優(yōu)化外，隨著血管超選技術(shù)的快速發(fā)展和普及，partitionmodel獲得國際認(rèn)可并被廣泛使用。在精準(zhǔn)介入加持下，以胃腸道潰瘍?yōu)榇淼漠惓７至飨嚓P(guān)不良事件發(fā)生率均大幅降低：美國RESIN研究顯示僅1.3%的患者表現(xiàn)3級(jí)胃腸道不良事件，無≥4級(jí)胃腸道不良事件26;歐洲CIRT研究顯示≥3級(jí)胃腸道潰瘍發(fā)生率在治療后1個(gè)月內(nèi)、1-4個(gè)月、4個(gè)月以上分別為0%、0.4%、0.3%27。此外，由異常分流所致放射性肝病發(fā)生率不及4%，放射性肺炎發(fā)生率不及1%28-29。

目前，兩種微球產(chǎn)品的主要不良反應(yīng)為栓塞后綜合征(PES)，表現(xiàn)為類流感樣輕癥，包括疲勞、惡心、嘔吐、腹痛和低熱，通常為自限性且無需治療干預(yù)。Kallini等人于2017年發(fā)表的系統(tǒng)綜述顯示，HCC患者應(yīng)用兩種微球后的PES發(fā)生率無顯著差異30。

表3樹脂微球和玻璃微球的PES發(fā)生率

此外，關(guān)于術(shù)者手指輻射暴露和患者術(shù)后排泄物處理的問題，《釔[90Y]樹脂微球介入治療的放射防護(hù)評(píng)估》明確指出：兩崗位人員完成一臺(tái)手術(shù)所受到的有效劑量均小于0.005mSv，即使每年完成1000臺(tái)手術(shù)，也不超職業(yè)照射年劑量約束值5mSv;樹脂微球治療患者排泄物中核素水平低于國家排放限值，不需衰變池處理31?！夺?0微球管理專家共識(shí)》同樣指出：接受釔90微球治療后暴露劑量較小，無需限制患者行動(dòng)。為盡可能降低對(duì)他人影響，建議患者術(shù)后24h內(nèi)采用坐便，便后沖刷馬桶至少2次32。

以上是關(guān)于“什么是釔90治療”作為一種創(chuàng)新的肝癌治療手段，正以其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和顯著的療效，為無數(shù)肝癌患者帶來新的生機(jī)。它宛如一道曙光，穿透肝癌治療領(lǐng)域的重重陰霾，為患者及其家庭照亮前行的道路。其中易甘泰®釔90微球注射液的臨床使用率越來越高，治愈率也有明顯提升，這些實(shí)實(shí)在在的成果，不僅是醫(yī)學(xué)進(jìn)步的生動(dòng)體現(xiàn)，更是對(duì)患者和家屬的深切慰藉。它讓那些曾經(jīng)深陷絕望的人們，重新燃起對(duì)生活的熱愛和對(duì)未來的憧憬。

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