定義與分類

一、定義

1、原發(fā)性閉經(jīng)：年齡>14歲，第二性征未發(fā)育;或者年齡>16歲，第二性征已發(fā)育,月經(jīng)還未來(lái)潮。

2、繼發(fā)性閉經(jīng)：正常月經(jīng)周期建立后，月經(jīng)停止6個(gè)月以上，或按自身原有月經(jīng)周期停止3個(gè)周期以上。

二、分類

按生殖軸病變和功能失調(diào)的部位分為下丘腦性閉經(jīng)、垂體性閉經(jīng)、卵巢性閉經(jīng)、子宮性閉經(jīng)以及下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)。WHO將閉經(jīng)歸納為3種類型，Ⅰ型：無(wú)內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生，卵泡興奮素(FSH)水平正?；虻拖拢呷樗?PRL) 水平正常，無(wú)下丘腦-垂體器質(zhì)疾病變的證據(jù);Ⅱ型：有內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生、FSH及PRL水平正常;Ⅲ型為FSH水平升高，提示卵巢功能衰竭。

病 因

一、下丘腦性閉經(jīng)

下丘腦性閉經(jīng)是由核心神經(jīng)系統(tǒng)包括下丘腦各種功能和器質(zhì)性疾病引起的閉經(jīng)。此類閉經(jīng)的特點(diǎn)是下丘腦合成和分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)弊端或下降導(dǎo)致垂體 促性腺激素(Gn)，即FSH和黃體生成素(LH)特別是LH的分泌功能低下，故屬低Gn性閉經(jīng)。臨床上按病因可分為功能性、基因弊端或器質(zhì)性、藥物性3大類。

(一)功能性閉經(jīng)

此類閉經(jīng)是因各種應(yīng)激因素控制下丘腦GnRH分泌引起的閉經(jīng)，治療及時(shí)可逆轉(zhuǎn)。

1、應(yīng)激性閉經(jīng)：精神打擊、環(huán)境改變等可引起內(nèi)源性類物質(zhì)、多巴胺和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)釋放激素水平應(yīng)激性升高，從而控制下丘腦GnRH的分泌。

2、運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)：運(yùn)動(dòng)員在持續(xù)劇烈運(yùn)動(dòng)后可出現(xiàn)閉經(jīng)，與患者的心理、應(yīng)激反應(yīng)程度及體脂下降有關(guān)。若體質(zhì)量減輕10%~15%，或體脂丟失30%時(shí)將出現(xiàn)閉經(jīng)。

3、神經(jīng)性厭食所致閉經(jīng)：因過度節(jié)食，導(dǎo)致體質(zhì)量急劇下降，較終導(dǎo)致下丘腦多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素分泌水平的降低，引起垂體前葉多種促激素包括LH、FSH、ACTH等分泌水平下降。臨床表現(xiàn)為厭食、非常消瘦、低Gn性閉經(jīng)、皮膚干燥，低體溫、低血壓、各種血細(xì)胞計(jì)數(shù)及血漿蛋白水平低下，重癥可危及生命。

4、營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性閉經(jīng)：慢性消耗性疾病、腸道疾病、營(yíng)養(yǎng)不好等導(dǎo)致體質(zhì)量過度降低及消瘦，均可引起閉經(jīng)。

(二)基因弊端或器質(zhì)性閉經(jīng)

1、基因弊端性閉經(jīng)：因基因弊端引起的先天性GnRH分泌弊端，主要存在伴有嗅覺障礙的Kallmann綜合征與不伴有嗅覺障礙的特發(fā)性低Gn性閉經(jīng)。Kallmann綜合征是由于染色體XP22.3的KAL-1基因弊端所致，特發(fā)性低Gn 性閉經(jīng)是由于GnRH受體1基因突變所致。

2、器質(zhì)性閉經(jīng)：包括下丘腦腫瘤，較常見的為顱咽管瘤;尚有炎癥、創(chuàng)傷、化療等原因。

(三)藥物性閉經(jīng)

長(zhǎng)期使用控制核心或下丘腦的藥物，如抗精神病藥物、抗抑郁藥物、避孕藥、甲氧氯普胺(其他滅吐靈)、等可控制GnRH的分泌而致閉經(jīng);但一般停藥后均可恢復(fù)月經(jīng)。

二、垂體性閉經(jīng)

垂體性閉經(jīng)是由于垂體病變致使Gn分泌降低而引起的閉經(jīng)。

(一)垂體腫瘤

位于蝶鞍內(nèi)的腺垂體中各種腺細(xì)胞均可發(fā)生腫瘤，較常見的是分泌PRL的腺瘤，閉經(jīng)程度與PRL對(duì)下丘腦GnRH分泌的控制程度有關(guān)。

(二)空蝶鞍綜合征

由于蝶鞍隔先天性發(fā)育不全，或腫瘤及手術(shù)破壞蝶鞍隔，使充滿腦脊液的蛛網(wǎng)膜下腔向垂體窩(蝶鞍)延伸，擠壓腺垂體，使下丘腦分泌的GnRH和多巴胺經(jīng)垂體門脈循環(huán)向垂體的轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，從而導(dǎo)致閉經(jīng)，可伴PRL水平升高和溢乳。

(三)先天性垂體病變

先天性垂體病變包括單一Gn分泌功能低下的疾病和垂體生長(zhǎng)激素缺乏癥;前者可能是LH或FSHα、β亞單位或其受體異常所致，后者則是由于腦垂體前葉生長(zhǎng)激素分泌不足所致。

(四)Sheehan綜合征

Sheehan(席恩)綜合征是由于產(chǎn)后出血和休克導(dǎo)致的腺垂體急性梗死和壞死，可引起腺垂體功能低下，從而出現(xiàn)低血壓、畏寒、嗜睡、食欲減退、貧血、消瘦、產(chǎn)后無(wú)泌乳、脫發(fā)及低Gn性閉經(jīng)。

三、卵巢性閉經(jīng)

卵巢性閉經(jīng)是由于卵巢本身原因引起的閉經(jīng)。卵巢性閉經(jīng)時(shí)Gn水平升高，分為先天性性腺發(fā)育不全、酶弊端、卵巢抵抗綜合征及后天各種原因引起的卵巢功能減退。

(一)先天性性腺發(fā)育不全

患者性腺呈條索狀，分為染色體異常和染色體正常兩種類型。

1、染色體異常型：包括染色體核型為45，X0及其嵌合體，如45，X0/46，XX 或45，X0/47，XXX，也有45，X0/46，XY的嵌合型。45，X0女性除性征幼稚外，常伴面部多痣、身材矮小、蹼頸、盾胸、后發(fā)際低、腭高耳低、肘外翻等臨床特征，稱為Turner(特納)綜合征。

2、染色體正常型：染色體核型為46，XX或46，XY，稱46，XX或46，XY單純性腺發(fā)育不全，可能與基因弊端有關(guān)，患者為女性表型，性征幼稚。

(二)酶弊端

包括17α-羥化酶或芳香酶缺乏?；颊呗殉矁?nèi)有許多始基卵泡及竇前卵泡和很少數(shù)小竇腔卵泡，但由于上述酶弊端，雌激素合成障礙，導(dǎo)致低雌激素血癥及FSH反饋性升高;臨床多表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)、性征幼稚。

(三)卵巢抵抗綜合征

患者卵巢對(duì)Gn不敏感，又稱卵巢不敏感綜合征。Gn受體突變可能是發(fā)病原因之一。卵巢內(nèi)多數(shù)為始基卵泡及初級(jí)卵泡，無(wú)卵泡發(fā)育和排卵;內(nèi)源性Gn特別是FSH水平升高;可有女性第二性征發(fā)育。

(四)卵巢早衰

卵巢早衰(POF)指女性40歲前由于卵巢功能減退引發(fā)的閉經(jīng)，伴有雌激素缺乏癥狀;激素特征為高Gn水平，特別是FSH水平升髙，F(xiàn)SH>40 U/L，伴雌激素水平下降;與遺傳因素、細(xì)菌感染、自身免疫性疾病、醫(yī)源性損傷或特發(fā)性原因有關(guān)。

四、子宮性及下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)

(一)子宮性閉經(jīng)

子宮性閉經(jīng)分為先天性和獲得性兩種。先天性子宮性閉經(jīng)的病因包括苗勒管發(fā)育異常的Mayer-Rokitansky-Kuster Hauser(MRKH)綜合征和雄激素不敏感綜合征;獲得性子宮性閉經(jīng)的病因包括感染、創(chuàng)傷導(dǎo)致宮腔粘連引起的閉經(jīng)。

1、MRKH綜合征：該類患者卵巢發(fā)育、女性生殖激素水平及第二性征完全正常;但由于胎兒期雙側(cè)副中腎管形成的子宮段未融和而導(dǎo)致先天性無(wú)子宮，或雙側(cè)副中腎管融和后不久即停止發(fā)育，子宮很小，無(wú)子宮內(nèi)膜，并常伴有泌尿道畸形。

2、雄激素不敏感綜合征：患者染色體核型為46，XY，性腺是睪丸，血中睪酮為正常男性水平，但由于雄激素受體弊端，使男性內(nèi)外生殖器分化異常。雄激素不敏感綜合征分為完全性和不完全性兩種。完全性雄激素不敏感綜合征臨床表現(xiàn)為外生殖器女性型且發(fā)育幼稚、無(wú);不完全性雄激素不敏感綜合征可存在腋毛、，但外生殖器不清。

3、宮腔粘連：一般發(fā)生在反復(fù)人工流產(chǎn)術(shù)后或刮宮、宮腔感染或放療后;子宮內(nèi)膜結(jié)核時(shí)也可使宮腔粘連變形、縮小，較后形成瘢痕組織而引起閉經(jīng);宮腔粘連時(shí)可因子宮內(nèi)膜無(wú)反應(yīng)及子宮內(nèi)膜破壞雙重原因引起閉經(jīng)。

(二)下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)

下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)包括宮頸閉鎖、陰道橫隔、陰道閉鎖及閉鎖等。宮頸閉鎖可因先天性發(fā)育異常和后天宮頸損傷后粘連所致，常引起宮腔和輸卵管積血。陰道橫隔是由于兩側(cè)副中腎管融和后其尾端與泌尿生殖竇相接處未貫通或部分貫通所致，可分為完全性陰道橫隔及不全性陰道橫隔。陰道閉鎖常位于陰道下段，其上2/3段為正常陰道，由于泌尿生殖竇未形成陰道下段所致，經(jīng)血積聚在陰道上段。閉鎖系泌尿生殖竇上皮未能貫穿前庭部所致，由于閉鎖而致經(jīng)血無(wú)法排出。

五、其他

(一)雄激素水平升高的疾病

雄激素水平升高的疾病包括多囊卵巢綜合征(PCOS)、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)、分泌雄激素的腫瘤及卵泡膜細(xì)胞增殖癥等。

1、PC0S：PC0S的基本特征是排卵障礙及高雄激素血癥;常伴有卵巢多囊樣改變和胰島素抵抗，PC0S病因尚未完全明確，目前認(rèn)為，是一種遺傳與環(huán)境因素相互作用的疾病。臨床常表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)及雄激素過多等癥狀，育齡期婦女常伴不孕。

2、分泌雄激素的卵巢腫瘤：主要有卵巢性索間質(zhì)腫瘤，包括卵巢支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢卵泡膜細(xì)胞瘤等;臨床表現(xiàn)為明顯的高雄激素血癥體征，并呈進(jìn)行性加重。

3、卵泡膜細(xì)胞增殖癥：卵泡膜細(xì)胞增殖癥是卵巢間質(zhì)細(xì)胞-卵泡膜細(xì)胞增殖產(chǎn)生雄激素，可出現(xiàn)男性化體征。

4、CAH：CAH屬常染色體隱性遺傳病，常見的有21羥化酶和l1β-羥化酶弊端。由于上述酶缺乏，皮質(zhì)醇的合成減少，使ACTH反應(yīng)性增加，興奮腎上腺皮質(zhì)增生和腎上腺合成雄激素增加;故嚴(yán)重的先天性CAH患者可導(dǎo)致女性出生時(shí)外生殖器男性化畸形，輕者青春期發(fā)病，可表現(xiàn)為與PC0S患者相似的高雄激素血癥體征及閉經(jīng)。

(二)甲狀腺疾病

常見的甲狀腺疾病為橋本病及毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)。常因自身免疫抗體引起甲狀腺功能減退或亢進(jìn)，并控制GnRH的分泌從而引起閉經(jīng);也可因抗體的交叉免疫破壞卵巢組織而引起閉經(jīng)。

診斷與鑒別診斷

一、診斷

(一)病史

包括月經(jīng)史、婚育史、服藥史、子宮手術(shù)史、家族史以及發(fā)病的可能起因和伴隨癥狀，如環(huán)境變化、精神心理創(chuàng)傷、情感應(yīng)激、運(yùn)動(dòng)性職業(yè)或過強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)狀況及有無(wú)頭痛、溢乳等;對(duì)原發(fā)性閉經(jīng)者應(yīng)了解青春期生長(zhǎng)和發(fā)育進(jìn)程。

(二)體格檢査

包括智力、身高、體質(zhì)量、第二性征發(fā)育情況、有無(wú)發(fā)育畸形，有無(wú)甲狀腺腫大，有無(wú)溢乳，皮膚色澤及毛發(fā)分布。對(duì)原發(fā)性閉經(jīng)、性征幼稚者還應(yīng)檢査嗅覺有無(wú)缺失。

(三)婦科檢査

內(nèi)、外生殖器發(fā)育情況及有無(wú)畸形;已婚婦女可通過檢查陰道及宮頸黏液了解體內(nèi)雌激素的水平。

(四)實(shí)驗(yàn)室輔助性檢查

有史的婦女出現(xiàn)閉經(jīng)，需要首先排除妊娠。

1、評(píng)估雌激素水平以確定閉經(jīng)程度：(1)孕激素試驗(yàn)：孕激素撤退后有出血者，說明體內(nèi)有一定水平的內(nèi)源性雌激素影響;停藥后無(wú)撤退性出血者，則可能存在兩種情況：①內(nèi)源性雌激素水平低下;②子宮病變所致閉經(jīng)。孕激素試驗(yàn)方法見表2。(2)雌、孕激素試驗(yàn)：服用雌激素如戊酸雌二醇或 17β-雌二醇2~4 mg/d或結(jié)合雌激素0.625~ 1.25 mg/d，20~30d后再加用孕激素，加用方法見表2;停藥后如有撤退性出血者可排除子宮性閉經(jīng);停藥后無(wú)撤退性出血者可確定子宮性閉經(jīng)。但如病史及婦科檢查已明確為子宮性閉經(jīng)及下生殖道發(fā)育異常性閉經(jīng)，此步驟可省略。

2、激素水平測(cè)定：建議停用雌、孕激素類藥物至少兩周后行FSH、LH、PRL、促甲狀腺激素(TSH)等激素水平測(cè)定， 以協(xié)助診斷。(1)PRL及TSH的測(cè)定：血PRL>1.1 nmol/L (25mg/L)診斷為高PRL血癥;PRL、TSH水平同時(shí)升高提示甲狀腺功能減退引起的閉經(jīng)。(2)FSH、LH的測(cè)定：FSH> 40 U/L(相隔1個(gè)月，兩次以上測(cè)定)，提示卵巢功能衰竭;FSH>20U/L，提示卵巢功能減退;LH<5 U/L或者正常范圍提示病變環(huán)節(jié)在下丘腦或者垂體。(3)其他激素的測(cè)定：肥胖或臨床上存在多毛、痤瘡等高雄激素血癥體征時(shí)尚需測(cè)定胰島素、雄激素(睪酮、脫氫表雄酮)、孕酮和17羥孕酮，以確定是否存在胰島素抵抗、高雄激素血癥或先天性21羥化酶弊端等疾病。

3、染色體檢查：高Gn性閉經(jīng)及性分化異常者應(yīng)進(jìn)行染色體檢查。

(五)其他輔助檢查

1、超聲檢查：盆腔內(nèi)有無(wú)占位疾病變、子宮大小、子宮內(nèi)膜厚度、卵巢大小、卵泡數(shù)目及有無(wú)卵巢腫瘤。

2、基礎(chǔ)體溫測(cè)定：了解卵巢排卵功能。

3、宮腔鏡檢查：排除宮腔粘連等。

4、影像學(xué)檢查：頭痛、溢乳或高PRL血癥患者應(yīng)進(jìn)行頭顱和(或)蝶鞍的MRI或CT檢査，以確定是否存在顱內(nèi)腫瘤及空蝶鞍綜合征等;有明顯男性化體征者，還應(yīng)進(jìn)行卵巢和腎上腺超聲或MRI檢查，以排除腫瘤。

二、診斷流程及鑒別診斷

治療原則

一、病因治療

部分患者去除病因后可恢復(fù)月經(jīng)。如神經(jīng)、精神應(yīng)激起因的患者應(yīng)進(jìn)行有效的心理疏導(dǎo);低體質(zhì)量或因過度節(jié)食、消瘦所致閉經(jīng)者應(yīng)調(diào)整飲食、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng);運(yùn)動(dòng)性閉經(jīng)者應(yīng)適當(dāng)減少運(yùn)動(dòng)量及訓(xùn)練強(qiáng)度;對(duì)于下丘腦(顱咽管腫瘤)、垂體腫瘤(不包括分泌PRL的腫瘤)及卵巢腫瘤引起的閉經(jīng)，應(yīng)手術(shù)去除腫瘤;含 Y染色體的高Gn性閉經(jīng)，其性腺具惡性潛能，應(yīng)盡快行性腺切除;因生殖道畸形經(jīng)血引流障礙而引起的閉經(jīng)，應(yīng)手術(shù)矯正使經(jīng)血流出暢通。

二、雌激素和(或)孕激素治療

對(duì)青春期性幼稚及低雌激素血癥所致的閉經(jīng)，應(yīng)采用雌激素治療。用藥原則如下：對(duì)青春期性幼稚患者，在身高尚未達(dá)到預(yù)期高度時(shí)，治療起始應(yīng)從小劑量開始，如17β-雌二醇或戊酸雌二醇0.5mg/d或結(jié)合雌激素0.3mg/d;在身高達(dá)到預(yù)期高度后，可增加劑量，如 17β-雌二醇或戊酸雌二醇1~2 mg/d或結(jié)合雌激素0.625~1.25mg/d，促進(jìn)性征進(jìn)一步發(fā)育，待子宮發(fā)育后，可根據(jù)子宮內(nèi)膜增殖程度定期加用孕激素(方法見表2)或采用雌、孕激素序貫周期。低雌激素血癥閉經(jīng)者則先采用17β-雌二醇或戊酸雌二醇1~2mg/d或結(jié)合雌激素0.625mg/d，以促進(jìn)和維持全身健康和性征發(fā)育，待子宮發(fā)育后，同樣需根據(jù)子宮內(nèi)膜增殖程度定期加用孕激素或采用雌、孕激素序貫周期。青春期女性的周期建議選用天然或接近天然的孕激素，如地屈孕酮和微粒化黃體酮，有利于生殖軸功能的恢復(fù);有雄激素過多體征的患者，可采用含抗雄激素作用的孕激素制劑;對(duì)有一定水平的內(nèi)源性雌激素的閉經(jīng)患者，則應(yīng)定期采用孕激素治療(方法見表2)治療，使子宮內(nèi)膜定期脫落。

三、針對(duì)疾病病理、生理紊亂的內(nèi)分泌治療

根據(jù)閉經(jīng)的病因及其病理、生理機(jī)制，采用有針對(duì)性的內(nèi)分泌藥物治療以糾正體內(nèi)紊亂的激素水平，從而達(dá)到治療目的。如對(duì)CAH患者應(yīng)采用糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期治療;對(duì)有明顯高雄激素血癥體征的PC0S患者，可采用雌、孕激素聯(lián)合的口服避孕藥治療;對(duì)合并胰島素抵抗的PC0S患者，可選用胰島素增敏劑治療;上述治療可使患者恢復(fù)月經(jīng)，部分患者可恢復(fù)排卵。

四、誘發(fā)排卵

對(duì)于低Gn性閉經(jīng)者，在采用雌激素治療促進(jìn)生殖器官發(fā)育，子宮內(nèi)膜已獲得對(duì)雌、孕激素的反應(yīng)后，可采用尿促性素(hMG)聯(lián)合hCG治療，促進(jìn)卵泡發(fā)育及誘發(fā)排卵，由于可能導(dǎo)致卵巢過度興奮綜合征(0HSS)，故使用Gn誘發(fā)排卵時(shí)需要由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在有B超和激素水平監(jiān)測(cè)的條件下用藥;對(duì)于FSH和PRL水平正常的閉經(jīng)患者，由于患者體內(nèi)有一定水平的內(nèi)源性雌激素，可枸櫞酸氯米芬作為促排卵藥物;對(duì)于FSH水平升高的閉經(jīng)患者，由于其卵巢功能衰竭,不建議采用促排卵藥物治療。

五、輔助生育治療

對(duì)于有生育要求，誘發(fā)排卵后未成功妊娠，或合并輸卵管問題的閉經(jīng)患者，或男方因素不孕者可采用輔助生殖技術(shù)治療。